Агонист опиатных рецепторов для купирования отека легких

Наркотическим анальгезирующим препаратом называют опиаты, вещества группы морфина, которые оказывают воздействие на центральную нервную систему и снижают болевой порог, а также изменяют эмоциональное восприятие боли. Опиодные наркотические анальгетики получили такое название из-за того, что после повторных применений вызывают зависимость, как физическую, так и психическую, в простонародье – наркоманию.

Опиоидный анальгетик — все производные опия, как натуральные, так и синтетические. Именно эти наркотические препараты способны оказать болеутоляющий эффект и повлиять на такие рецепторы:

  1. Дельта рецепторы (агонисты опиоидных рецепторов – лей энкефалин и мегэнкефалин).
  2. Каппа (стимулируя эти рецепторы можно подавить выработку дофамина).
  3. Рецепторы мю (агонисты опиоидных рецепторов – морфин и фентанил).

К основному алкалоиду опия относится морфин. Не натуральные аналогичные наркотические препараты имеют похожий фармакологический механизм, но в своем составе имеют другие соединения. Далее мы расскажем, по какому принципу работает этот анальгезирующий наркотический препарат, какими могут быть показания к его использованию, а также опишем возможные побочные эффекты после использования такой терапии.

Классификация наркотических препаратов

Как устроен рецептор опиоидный

Классификация опиоидных анальгетиков, в зависимости от степени воздействия наркотического препарата на рецепторы, разделяет производные опия на такие подгруппы:

  • Частичные.
  • Антагонисты-агонисты.
  • Полные.
  • Препараты смешанного действия.

Агонисты опиоидных рецепторов – наиболее эффективные препараты, которые представлены в виде Морфина, Метилморфина, Метадона, Фентанила и Промедола. Частичные агонисты опиоидных рецепторов – лиганды немного слабые, ведь не с таким большим количеством и не так сильно связаны. Наиболее известный представитель данной категории – Бупренорфин.

Агонист- антагонист опиоидных анальгетиков способен какие-то рецепторы возбудить, а другие наоборот – затормозить. В список препаратов по данной категории входит Пентазоцин, Буторфанол и Налбуфин. Абсолютным антагонистом признан Налоксон. Наркотическими препаратами смешанного воздействия являются опиоидные анальгетики Трамадол.

Как работают наркотические препараты?

агонист опиатных рецепторов для купирования отека легкихАнтиноцицептивная система механизм

Как мы уже говорили в начале, действие опиоидных анальгетиков направлено на нервную систему. Также, опиоидным анальгетикам, в качестве эндогенных опиатных пептидов, под силу воздействовать на антиноцицептивную систему и контактировать с нейронами желатинозной субстанции в спинном мозге. Кроме гормона эндорфина, в данной системе участвует серотонин и глицин.

Морфин, как и прочие сильные опиоидные анальгезирующие препараты, в своем большинстве купируют сильную боль, которая поступает из спинного мозга по пути к ядрам таламуса, препятствуя ее разрастанию в верхних извилинах коры большого мозга и гипоталамусе, где образуются реакции организма на болевые ощущения. Из-за этого возникают психотропные эффекты в виде эйфории:

  • Исчезает чувство страха и тревожности.
  • Переключается внимание от неприятных ощущений.
  • Человек испытывает безразличие к окружающему миру.

Именно из-за того, что человеку хочется испытать вновь такие ощущения и возникает психическая зависимость от препарата. Такая зависимость очень часто развивается у детей в подростковом возрасте. Если отменить применение опиоидных анальгетиков, у человека можно наблюдать:

  • Вегетативные расстройства (слезотечение, повышенное отделение пота, расширение зрачков, тошнота, рвота и понос).
  • Проблемы с сердечнососудистой системой (скачки артериального давления, тахикардия).
  • Психические нарушения (плохой сон, галлюцинации).

Такие и прочие проявления могут сопровождать человека около 3 дней. Чтоб ликвидировать их наркоманы пойдут на многое, но только чтоб получить необходимую дозу препарата. При регулярном злоупотреблении опиоидными анальгетиками человек деградирует.

Действие опиоидных анальгетиков в организме ребенка

агонист опиатных рецепторов для купирования отека легкихОпиоидный анальгетик Трамадол

Так как действие опиоидных анальгетиков способно вызвать у человека зависимость в постоянном употреблении препарата, медицина относится с опаской к их продаже, поэтому в аптеках данный обезболивающий препарат продается исключительно по рецептам, которые хранятся по списку «А». Необходимо отметить, что абстиненция может развиться и у новорожденного ребенка, если будучи беременной, мама употребляла любой наркотический анальгетический препарат. В таком случае у ребенка может:

  • Развиться алкалоз.
  • Укоротится сон.
  • Усилиться рефлекс Моро.
  • Появится тремор и судороги.
  • Повыситься отделение пота.
  • Начаться рвота и чихание.

Если при таких симптомах ребенок не получит необходимой медицинской помощи – летального исхода избежать не удастся. Опиоидные анальгетики Трамадол, Морфин и прочие аналогичные препараты угнетают структуру продолговатого мозга, которая регулирует дыхание. С детьми это происходит гораздо быстрее, чем со взрослыми, поэтому употребление Морфина детьми до 3-х лет вызывает у них гипоксию и дыхательный ацидоз. Поэтому, если нет особенных показаний, использовать такие препараты для детей данной возрастной категории не рекомендовано.

Также наркотические препараты способны воздействовать на ЖКТ, провоцируя антидиарейный эффект. Так происходит из-за ограничения перистальтики, ослабленного выделения кишечного сока и ускорения реабсорбции в волосках жидкостей и соли из просвета кишечника. Так как большая часть веществ данной категории плохо всасываются из ЖКТ, и в некой степени теряют свои свойства в процессе прохода через стенки кишечника, их необходимо употреблять парентерально.

Весь ассортимент наркотических анальгирующих препаратов малышам вводят под кожу внутримышечно, иногда внутривенно. Особенно редко назначают употреблять препарат через рот. Чтобы минимизировать пагубное воздействие препарата на головной мозг, его введение стали практиковать перидурально. Такой метод иногда применяется в акушерской практике для обезболивания процесса родов. Но при таком обезболивании, препарат очень быстро всасывается в кровь, после чего попадание анастетика к плоду будет гарантирована.

Показания к применению наркотических обезболивающих препаратов

агонист опиатных рецепторов для купирования отека легкихОпиоидный анальгетик Морфин

Опиоидные и неопиоидные анальгетики назначают как детям, так и взрослым в таком случае:

  • Для купирования боли при различных травмах и ожогах.
  • Для устранения послеоперационного болевого синдрома.
  • Для минимизации болевых ощущений при болезненных манипуляциях.
  • При резких болях, возникших из-за спазма мочеточника и пр.
  • Для терапии детей со злокачественными новообразованиями, которые не поддаются оперативному вмешательству.
  • Во время острого периода инфарктов миокарда.
  • При одышке и отеке легких.
  • Для обезболивания родовой деятельности.
  • При возникновении печеночной колики.

Обратите внимание, что опиоидные анальгетики Трамадол, Морфин и прочие аналоги улучшают психическое состояние пациента намного эффективней, нежели ненаркотические анальгетики.

Чтоб усилить эффекты опиоидных анальгетиков, их очень часто комбинируют с транквилизаторами либо нейролептиками. Такая комбинация, как правило, дополняет друг друга, а в случаях с детьми, пожжет полностью заменить обезболивание. Таким образов ребенок не обращает внимания на боль и становится безразличным ко всему происходящему вокруг него. Но это еще не все. При лечении младенцев и детей до 2-х лет дополнительно используют закись азота и кислород, в пропорции 1:1.

Возможные побочные эффекты и противопоказания от употребления наркотических препаратов

агонист опиатных рецепторов для купирования отека легкихОпиоидный анальгетик Метадон

Хочется сразу обратить ваше внимание, что опиоидные анальгетики Трамадол и его наркотические производные, так же как и более сильные наркотические препараты запрещается использовать дольше 4 дней, иначе не удастся избежать зависимости (наркомании) у больного. К числу противопоказаний, которые не позволяют использовать опиоидные анальгетики Трамадол, Морфин, Метадон и пр. наркотические препараты, относятся:

  • Угнетенное дыхание.
  • Бронхиальная астма.
  • Различные травмы головы, головного мозга и пр., что сопровождается повышением внутричерепного давления;
  • Беременность.
  • Роды.
  • Дети, чей возраст не достиг отметки в 2 года.

Данная категория наркотических препаратов недопустима при черепно-мозговых травмах, ведь в результате угнетенного дыхания и накопления углевой кислоты, производится расширение сосудов в мозге, что увеличивает риски получения отеков. Побочные эффекты также могут иметь вид:

  • Угнетения центральной нервной системы.
  • Потери сознания.
  • Угнетенного дыхания.
  • Падения артериального давления.
  • Суженых зрачков, которые не реагируют на перепады яркости освещения.
  • Тонико-клонических судорог.

Чтоб избавится от интоксикации от препарата Морфин и его производных, наиболее эффективный способ – ввести антагонисты, которые устраняют воздействие наркотического препарата и помогают в восстановлении нормальной работы центральной нервной системы. Если у вас вдруг не оказалось антагонистов, можно воспользоваться аналептиками, которые не вызывают судороги, либо кофеином. Если же произошло глубокое угнетение дыхания, придется сделать искусственную вентиляцию легких.

Как справиться с отравлением от наркотического анальгезирующего препарата?

агонист опиатных рецепторов для купирования отека легкихРаствор для инъекций Налоксон

Острое отравление – результат передозировки наркотическими препаратами, которая произошла как умышленно, так и неумышленно. Объяснить динамику изменений можно таким образом:

  • Самый первый сигнал можно увидеть спустя полчаса после употребления – общая слабость, головокружение, рвота, желание поспать, неоправданная эйфория резко переходящая в ступор, симметрия при сужении зрачков, гипотимия.
  • Минимизируется чувство боли, больной засыпает, а затем полностью теряет сознание.
  • Замедляется дыхание.
  • Неожиданно падает артериальное давление, у детей можно заметить судороги.

Если исход течения болезни благоприятен – кома перейдет в обычный сон всего за сутки, полтора. При неблагоприятном – смерть наступит через 18 часов (максимум), что будет сопровождаться параличом дыхательного центра и дыхательной недостаточностью. Но таких неблагоприятных последствий можно избежать, восстановив дыхание или поддержав его таким образом:

  1. Переведя пациента на систему искусственной вентиляции легких.
  2. Путем проведения антидотной детоксикации, введя внутривенно Налоксон.
  3. Произвести повторное промывание желудка при помощи зонда или активированного угля.

После проведенных манипуляций больному нужен тщательный контроль, чтоб избежать повторного угнетения дыхания и абстиненции. Но бывают случаи, когда не удается избежать введения опиоидного антагониста длительного воздействия, такого как Налтрексон. Обратите внимание, что анальгетикам неопиоидного характера так же свойствен «передоз», поэтому их использование требует не меньшей осторожности!

Особенности использования фентанилового пластыря

Пластырь с анальгетиком Фентанил

Медицинский фентаниловый лейкопластырь – средство для купирования боли, которое с максимальной эффективностью можно использовать при ярко выраженном болевом синдроме. По утверждениям многих покупателей, наклейка позволяет существенно облегчить состояние больного и помочь в том случае, когда весь огромнейший список стандартных обезболивающих препаратов бессилен.

Фентанил – опиоидный препарат анальгетик, ярким представителем которого на сегодняшний день является пластырь Фендивия. Главное преимущество трансдермального метода использования препарата заключается в том, что действующий компонент высвобождается по чуть-чуть, тем самым удерживает необходимую концентрацию обезболивающего препарата в крови. Данный факт уже давно объясненный и доказан множеством исследований.

Если приклеить такой трансдермальный пластырь на тело, получится:

  • Нарушить передачу болевого импульса в структуру мозга.
  • Оказать снотворный эффект.
  • Активизировать воздействие на блуждающий нерв.
  • Повысить тонус гладкой мускулатуры внутренних органов.
  • Замедлить ритм сердца.
  • Снизить показатели артериального давления.

Как прописано в инструкции, клеящий трансдермальный наркотический препарат можно приклеивать при:

  • Болевых ощущениях, которые сопровождают злокачественные новообразования.
  • Невропатии.
  • Артрите.
  • Фантомном болевом синдроме (после удаления конечностей).
  • Травматических повреждениях нервных тканей.
  • Сирингомиелии.
  • Рассеянном склерозе.

Так же трансдермальная терапия хороша, если у пациента нет возможности использовать другие лекарственные препараты перорально или внутривенно. Как и любые другие лекарственные наркотические препараты, данный пластырь имеет ряд противопоказаний. К их числу относятся:

  • Обостренные дерматологические заболевания в том месте, куда планируется нанесение аппликации.
  • Различные повреждения кожных покровов.
  • Дисперсии.
  • Брадикардия.
  • Беременность и период лактации.
  • Детский возраст.

Стоимость и побочные эффекты пластыря

Наркотический пластырь-анальгетик Фендивия

Если вы все-таки решились наклеивать наркотический трансдермальный пластырь анальгетик, приготовьтесь, что могут возникнуть такие побочные проявления:

  • Головные боли и головокружение.
  • Сонливость или наоборот бессонница.
  • Запоры или ослабление стула.
  • Спазмы в мышцах.
  • Эритема или дерматиты.
  • Общая слабость.

Купить данный трансдермальный пластырь вы сможете в любой аптеке, но только при наличии рецепта от лечащего врача. Цена трансдермального препарата будет напрямую зависеть от его размера. Но не думайте, что дело обстоит только в размере полотна. Вся суть заключается в том, что чем больше размер пластыря, тем большее там количество действующего компонента.

Данные наркотические трансдермальные препараты представлены не только в виде Фендивии. Также на аптечных прилавках можно встретить Дюрогезик, Фентадол и пр. Ниже в таблице приведена приблизительная стоимость данных анальгезирующих наркотических препаратов, которая, как вы позже сами убедитесь, не слишком отличается друг от друга.

Наркотический пластырь-анальгетик Фендивия 25мкг/час 2080
Наркотический пластырь-анальгетик Фендивия 50 мкг/час 3080
Наркотический пластырь-анальгетик Фендивия 100 мкг/час 4400
Наркотический пластырь-анальгетик Фендивия 12,5 мкг/час 1655
Наркотический пластырь-анальгетик Фендивия 75 мкг/час 3700
Наркотический пластырь-анальгетик Дюрогезик 12,5 мкг/час 1800
Наркотический пластырь-анальгетик Дюрогезик 75 мкг/час 3700

В завершении хотелось бы сказать, что наркотические препараты анальгетики – очень важная группа обезболивающих веществ, которые имеют очень широкое использование в медицине. Каждый человек должен отдавать отчет, что эти препараты можно употреблять исключительно при сильных болях, ведь они отличаются повышенной токсичностью. Обратите внимание, что обезболить можно только хроническую боль, поэтому абсолютно безрезультативно будет использовать наркотические сильнодействующие препараты, например, при зубной боли. При менее сильном болевом синдроме можно воспользоваться ненаркотическими препаратами анальгетиками.

Природные наркотические анальгетики (опиаты)

Источником получения морфина и других природных наркотических аналь­гетиков является опий — высохший на воздухе млечный сок, который получают из надрезов на незрелых коробочках мака снотворного (Papaver somniferum). Опий использовался в качестве болеутоляющего средства более 6000 лет назад (в Древ­нем Египте, Греции и Риме), а его способность вызывать физическую и психи­ческую зависимость (пристрастие) стала являться предметом озабоченности, на­чиная с XVIII века.

Опий содержит более 20 алкалоидов. Алкалоиды фенантренового ряда (мор­фин, кодеин) обладают анальгезирующей и противокашлевой активностью; ал­калоиды изохинолинового ряда не являются анальгетиками, обладают спазмоли­тическим эффектом (папаверин).

МОРФИН

Morphini hydrochloridum

Относится к списку НАРКОТИЧЕКИХ СРЕДСТВ

Форма выпуска: раствор в ампулах 1% 1мл

Морфин — основной алкалоид опия. Морфин был выделен из опия в 1806 г. немецким ученым Сертюрнером, который назвал его по имени бога сна Морфея. Химическая структура морфина была установлена в 1925 г., а в 1952 г. был осуществлен его синтез, одна­ко в промышленных масштабах более целесообразным оказалось его получение из растительного сырья.

Действие морфина на организм связано с возбуждением опиоидных рецепто­ров, расположенных как в центральной нервной системе, так и в периферичес­ких тканях.

Стимуляцией центральных опиоидных рецепторов определяются следующие фармакологические эффекты морфина:

Анальгезия.

Эйфория — возникновение приятных ощущений и немотивированное сос­тояние свободы от тревог и проблем. При этом возникает чувство комфорта и устраняются чувства голода, жажды и т.п. Это является причиной развития ле­карственной зависимости — непреодолимого желания повторного приема мор­фина (морфинизм). У некоторых больных и здоровых людей, не испытывающих боли, может развиться ощущение беспокойства и разбитости, плохое самочув­ствие (дисфория).

Седативный эффект — состояние покоя, сонливость, нарушение способнос­ти к рассуждению (без утраты памяти) и поверхностный сон.

Противокашлевое действие вследствие угнетения кашлевого центра (к эф­фекту быстро развивается привыкание).

Угнетение дыхания — связано в основном со снижением чувствительности ды­хательного центра к двуокиси углерода и зависит от дозы. Дыхание становится редким и глубоким при введении даже терапевтических доз морфина. В токси­ческих дозах развивается очень редкое поверхностное дыхание, вплоть до пол­ной его остановки (при отравлении морфином смерть наступает от паралича ды­хательного центра). Для восстановления дыхания используются антагонисты опиоидных рецепторов.

Миоз — сужение зрачков, являющееся характерным диагностическим при­знаком приема морфина. Привыкание в отношении миоза развивается медленно.

Брадикардия вследствие повышения тонуса центра блуждающих нервов.

Тошнота и рвота, усиливающиеся при движении — развиваются за счет сти­муляции рецепторов пусковой (триггерной) зоны рвотного центра. Непосредственно рвотный центр морфин угнетает.

Влияние на продукцию гормонов. Повышение продукции пролактина, антидиуретического гормона (вазопрессина), гормона роста, что связано со стиму­ляцией гипоталамических центров. Усиление выделения вазопрессина приводит к уменьшению диуреза. Снижение секреции гонадотропных гормонов, АКТГ. Снижается также секреция тестостерона и гидрокортизона.

Снижение температуры тела ниже нормы (вне зависимости от исходного уров­ня). Эффект связан с угнетением центра теплорегуляции в гипоталамусе и сни­жением теплопродукции. Гипотермия отчетливо проявляется при применении больших доз морфина.

Повышение тонуса скелетных мышц (преимущественно мышц-сгибателей и дыхательных мышц).

Лекарственная зависимость (психическая и физическая) развивается при повторных приемах морфина. Желание повторного приема морфина сначала связано с вызываемой морфином эйфорией. Затем развивается физическая за­висимость, которая проявляется абстинентным синдромом. Явления абсти­ненции возникают при отмене морфина: сначала слезотечение, насморк, потли­вость, «гусиная кожа», затем беспокойство, тахикардия, тремор, тошнота, рвота, диарея, сильные боли в животе, спине и др. Эти явления исчезают при прие­ме морфина.

Эффекты, вызванные возбуждением периферических опиоидных рецепторов:

Стимуляция выделения гистамина приводит к расширению сосудов кожи и
конъюнктивы глаз, крапивнице.

У больных бронхиальной астмой морфин может вызвать бронхоспазм (повышение тонуса бронхов связано также с действием на опиоидные рецепторы бронхиальных мышц).

Снижение пропульсивной моторики желудка и кишечника, повышение тонуса сфинктеров кишечника, уменьшение секреции поджелудочной железы и выделения желчи (вследствие повышения тонуса сфинктера Одди и желчных протоков) нарушают продвижение содержимого по кишечнику и приводят к раз­витию обстипации (запора).

Вследствие повышения тонуса гладких мышц желчевыводящих путей могут возникнуть спастические боли (колики).

Повышение под действием морфина тонуса мочеточников может вызвать приступ почечной колики, а повышение тонуса сфинктеров уретры может выз­вать задержку мочеиспускания.

К действию морфина при его повторном применении развивается привы­кание.

При повторных приемах морфина снижается его анальгетическое дейст­вие и для получения прежнего эффекта приходится увеличивать дозу. Привыка­ние развивается и к некоторым другим эффектам морфина (к возникновению эйфории, угнетению дыхания). Практически не развивается привыкание к дей­ствию морфина на величину зрачка и желудочно-кишечный тракт.

При постоян­ном приеме морфина развивается привыкание (толерантность) к его токсическо­му действию (угнетение дыхательного центра), поэтому у лиц с зависимостью к морфину высокие и даже смертельные дозы морфина не вызывают токсических эффектов.

При прекращении приема морфина (например, во время лечения в стационаре) толерантность к морфину быстро исчезает и введение высокой, но прежде переносимой дозы морфина может вызвать смертельный исход.

Применяют морфин:

как болеутоляющее средство при выраженных болях, связанных с тяжелыми травмами, ожогами, такими заболеваниями как злока­чественные опухоли, инфаркт миокарда.

в анестезиологии для подготовки больных к операции (премедикации), а также при послеопера­ционных болях. Снимая сильные боли, морфин препятствует развитию болево­го шока.

при почечной, кишечной коликах, связан­ных со спазмом гладких мышц, но поскольку морфин повышает тонус гладких мышц, в этих случаях его назначают вместе со спазмолитическими средства­ми (атропином, папаверином, дротаверином).

при остром отеке легких.

Морфин вводят парентерально (внутривенно, подкожно).

Действие морфина развивается через 10-15 мин.

Действие однократной дозы продолжается 3—6 ч.

Побочные эффекты морфина: тошнота, рвота, спазм гладких мышц, обстипация, брадикардия, гипотония, урежение дыхания; при повторном применении — привыкание, лекарственная зависимость.

Морфин противопоказан при артериальной гипотензии, дыхательной недо­статочности, паралитических, спастических и обструктивных заболеваниях ЖКТ, гипертрофии простаты, при повышенном внутричерепном давлении, при бере­менности.

Морфин не рекомендуют применять для обезболивания родов (воз­можно угнетение дыхательного центра у плода), у детей до 2 лет и лиц старше 60 лет, не назначают его кормящим матерям.

ОТРАВЛЕНИЕ ОПИОИДАМИ

При остром отравлении морфином развивается коматозное состояние, редкое поверхностное дыхание, брадикардия, резко суживаются зрачки (диагностичес­кий признак интоксикации опиоидами), однако при асфиксии зрачки расширя­ются. Тяжелое отравление приводит к смертельному исходу вследствие останов­ки дыхания.

— При отравлении морфином основные мероприятия направлены на удаление морфина из организма (промывают желудок 0,05% раствором калия пермангана­та, который вызывает окисление морфина, и теплой водой со взвесью активиро­ванного угля, адсорбирующего морфин, а затем назначают солевое слабительное и активированный уголь, что препятствует всасыванию морфина) и на восста­новление дыхания (вводят внутримышечно или внутривенно антагонист опиоидных рецепторов налоксон). При глубоком угнетении дыхания проводят искус­ственную вентиляцию легких.

Омнопон — препарат, содержащий смесь алкалоидов опия — морфин, коде­ин, тебаин (алкалоиды фенантренового ряда), наркотин, папаверин (алкалоиды изохинолинового ряда). Омнопон близок по фармакологическим свойствам к морфину (содержит 48-50% морфина). Применяют по тем же показаниям, что и морфин. Вводят парентерально (подкожно, внутривенно). За счет папаверина об­ладает спазмолитическими свойствами, поэтому имеет преимущества перед мор­фином при болях, связанных со спазмом гладкомышечных органов (почечная, печеночная, кишечная колики).

Кодеин — производное фенантрена, алкалоид опия. Для использования в качестве лекарственного средства кодеин синтезируется из морфина (метилированное производное). Кодеин обладает всеми свойствами наркотических анальгетиков. По анальгетическому действию примерно в 10 раз слабее морфина. По сравнению с морфином, кодеин в большей степени угнетает кашлевой центр, поэтому его применяют чаще как противокашлевое средство.

Входит в состав сложных ЛС: Солпадеин, Пиралгин, Седалгин-нео

Дата добавления: 2015-08-14; просмотров: 431;

ПОСМОТРЕТЬ ЕЩЕ:

Текущая версия страницы пока

не проверялась

опытными участниками и может значительно отличаться от

версии

, проверенной 19 августа 2017; проверки требуют

5 правок

.

Текущая версия страницы пока

не проверялась

опытными участниками и может значительно отличаться от

версии

, проверенной 19 августа 2017; проверки требуют

5 правок

.

Опио́идные реце́пторы (опиатные рецепторы) — разновидность рецепторов нервной системы, относящихся к рецепторам, сопряжённым с G-белком. Основная их функция в организме — регулирование болевых ощущений. В настоящее время различают четыре основные группы опиоидных рецепторов: μ- (мю), δ- (дельта), κ- (каппа) и ноцицептиновые (ORL1) рецепторы. Они связываются как с эндогенными (вырабатываемые в организме), так и с экзогенными (поступающими извне) опиоидными лигандами. Опиатные рецепторы широко распространены в головном, спинном мозге, а также в желудочно-кишечном тракте и других органах.

История

К середине 1960-х годов, анализируя результаты фармакологических исследований, учёные стали предполагать, что опиоиды, вероятно, действуют на специфические рецепторы. Рецепторы были впервые определены как специфические молекулы при проведении исследований, в которых было обнаружено, что опиаты, меченные радиоизотопами, связываются с субклеточными фракциями головного мозга. Первое такое исследование было опубликовано в 1971 году с использованием 3H-леворфанола и его антагониста налоксона. В 1973 году Кэндис Перт (англ.)русск. и Соломон Снайдер (англ.)русск. опубликовали результаты первого подробного радиоизотопного исследования опиоидных рецепторов с использованием 3H-налоксона. Это исследование было признано как первое точное обнаружение опиоидных рецепторов, хотя вскоре после него в этом же году были проведены два других подобных исследования. В 1976 году Мартин и коллеги по результатам исследований in vivo на собаках пришли к выводам о существовании нескольких типов опиоидных рецепторов. Для подтверждения их существования предпринимались попытки выделения очищенного белка опиоидных рецепторов, но они были безуспешными. В начале 1990-х годов в молекулярно-биологических исследованиях выяснили структуру и механизм действия опиоидных рецепторов. Четыре различные кДНК были выделены как представители семейства опиоидных рецепторов. Три из них соответствуют µ-, δ- и κ-рецепторам, а четвёртая — новому типу рецепторов — ноцицептивным или ORL-1 (англ. opioid-receptor-like 1), который отнесён также к опиоидным, хотя он не обладает высоким сродством с опиоидными лигандами.:198

Механизм действия

Механизм ингибирования передачи болевых импульсов в

NMDA

-синапсе посредством μ-опиоидных рецепторов

При активации опиоидного рецептора ингибируется аденилатциклаза, которая играет важную роль при синтезе вторичного посредника цАМФ (cAMP), а также осуществляется регулирование ионных каналов. Закрытие потенциал-зависимых кальциевых каналов в пресинаптическом нейроне приводит к уменьшению выброса возбуждающих нейромедиаторов (таких как глутаминовая кислота), а активация калиевых каналов в постсинаптическом нейроне приводит к гиперполяризации мембраны, что уменьшает чувствительность нейрона к возбуждающим нейромедиаторам.

Виды опиоидных рецепторов

В настоящее время различают четыре основные группы опиоидных рецепторов, каждая из которых подразделяется ещё на несколько подтипов:

Эффект анальгезии наблюдается при стимуляции μ-, δ- и κ-рецепторов. Агонисты μ-рецепторов, кроме того, вызывают угнетение дыхания и седативный эффект, а агонисты κ-рецепторов — психотомиметические эффекты. Действие большинства опиоидных анальгетиков связано со стимуляцией рецепторов μ-типа.

Номенклатура

Опиоидные рецепторы были названы по первой букве лиганда, с которым впервые обнаружена их связь. Так, морфин был первым веществом, у которого была обнаружена способность связываться с μ-рецепторами, а κ-рецепторы названы в честь обнаружения их связывания с кетоциклазоцином. Также рецептор с высоким сродством к энкефалинам был обнаружен в семявыносящих протоках мышей и назван δ-рецептором. Позднее другой опиоидный рецептор был обнаружен и клонирован на основе гомологичности с кДНК. Этот рецептор известен как ноцицептиновый рецептор или ORL 1-рецептор.

Предположено существование отдельных подтипов опиоидных рецепторов в тканях человека, однако исследователям пока не удалось получить генетических или молекулярных доказательств их существования и считают, что они возникают в результате посттрансляционной модификации клонированных типов рецепторов или димеризации.

Подкомитет IUPHAR (англ.)русск. допускает применение общепринятой греческой классификации, но рекомендует 3 классических рецептора (μ-, δ-, κ-) и ноцицептиновый рецептор обозначать как MOP, DOP, KOP и NOP соответственно.

Лиганды

Эндогенные

Эндогенные опиоидные пептиды вырабатываются в самом организме и реализуют свои опиоидные эффекты. Обнаружение опиоидных рецепторов привело к открытию их эндогенных лигандов. Вначале были обнаружены три семейства опиоидных пептидов (эндорфины, энкефалины и динорфины) в различных областях ЦНС, желудочно-кишечном тракте и других периферических тканях.:200 Позднее были обнаружены ноцицептины, эндоморфины и другие опиоидные пептиды.:200 При этом эндорфины, эндоморфины проявляют максимальное сродство к рецепторам типа μ, энкефалины — типа δ, динорфины — типа κ:194

Экзогенные

Экзогенные опиоиды поступают в организм извне и связываются с опиоидными рецепторами. Первым открытым опиоидом был морфин, алкалоид опийного мака, выделенный Фридрихом Сертюрнером из опиума в 1804 г. В настоящее время известно большое количество соединений (как производных морфина, так и веществ другой структуры), являющихся лигандами к опиоидным рецепторам. По происхождению различают естественные, синтетические и полусинтетические опиоиды. Многие из них используются в медицине в качестве анальгетиков и средств против кашля.

Агонисты μ-опиоидных рецепторов обладают большим потенциалом злоупотребления, в краткосрочном периоде вызывая эйфорию, а при систематическом употреблении — сильную физическую и психическую зависимость. По этой причине оборот опиоидов в большинстве стран контролируется.

Некоторые экзогенные лиганды и их сродство к различным типам опиоидных рецепторов:

*Сам героин обладает довольно слабым сродством к μ-рецепторам, но легко проникает через гемато-энцефалический барьер, где преобразуется в 6-моноацетилморфин — мощный агонист μ-рецепторов.

Другие рецепторы

σ-рецепторы ранее относили к опиоидным, так как считали, что противокашлевой эффект многих опиоидов реализуется через действие на эти рецепторы, а также первые селективные σ-агонисты были производными опиоидов (например, аллилнорметазоцин). Однако было обнаружено, что σ-рецепторы не активируются эндогенными опиоидными пептидами и сильно отличаются от других опиоидных рецепторов как по функции, так и по генетической структуре. Также они показали высокую чувствительность к фенциклидину и кетамину, которые являются специфическими антагонистами комплексу глутамат-N-метил-D-аспартат.:198 Кроме того, они не подвергаются реверсии налоксоном и обладают стереоселективностью к правовращающим изомерам, а опиоидные рецепторы избирательны к левовращающим изомерам.:125

Также предполагают существование других опиоидных рецепторов в связи с обнаружением эффектов эндогенных опиоидных пептидов, не опосредованных одним из четырёх известных опиоидных рецепторов. Только один из таких рецепторов был обнаружен и назван дзета (ζ-) опиоидным рецептором, который проявил себя как модулятор фактора роста клеток при действии его эндогенного лиганда — мет-энкефалина. Этот рецептор в настоящее время чаще обозначают как опиоидный рецептор фактора роста (OGFr).

Предполагают существование эпсилон (ε-) опиоидного рецептора. Такое предположение появилось после того, как у бета-эндорфина были обнаружены эффекты, которые не опосредованы каким-либо известным опиоидным рецептором. Активация ε-рецептора вызывает выраженное обезболивание и выброс мет-энкефалина и было обнаружено, что ряд широко используемых опиоидных агонистов, таких как μ-агонист эторфин и κ-агонист бремазоцин, действуют как агонисты этих эффектов (даже в присутствии антагонистов к их более известным мишеням), а бупренорфин действует как антагонист этого рецептора. В настоящее время доступны несколько селективных агонистов и антагонистов предполагаемых ε-рецепторов, однако попытки обнаружить ген этих рецепторов были безуспешны.

Патология

Мутация A118G (замена аденина на гуанин в экзоне 1), которая приводит к замещению аспарагина в позиции 40 на аспартат (N40D) — наиболее частая мутация, приводящая к изменению генного продукта µ-опиоидного рецептора человека. Предполагают, что пациентам с онкологическими заболеваниями, гомозиготным по варианту A118G, требуется более высокая доза морфина при длительном лечении болевого синдрома. Также внутривенное введение морфина, контролируемое пациентом, после тотальной гистерэктомии было значительно больше у женщин, гомозиготных по варианту A118G, чем у других пациенток. Некоторые формы мутаций δ-опиоидных рецепторов приводят к постоянной активации рецептора.

Примечания

  1. ↑ Dhawan BN, Cesselin F, Raghubir R, Reisine T, Bradley PB, Portoghese PS, Hamon M (December 1996). «International Union of Pharmacology. XII. Classification of opioid receptors». Pharmacol. Rev. (4): 567–92. PMID 8981566.
  2. ↑ Janecka A, Fichna J, Janecki T (2004). «Opioid receptors and their ligands». Curr Top Med Chem (1): 1–17. PMID 14754373.
  3. ↑ Waldhoer M, Bartlett SE, Whistler JL (2004). «Opioid receptors». Annu. Rev. Biochem. : 953–90. DOI:10.1146/annurev.biochem.73.011303.073940. PMID 15189164.
  4. ↑ Martin WR (December 1967). «Opioid antagonists». Pharmacol. Rev. (4): 463–521. PMID 4867058.
  5. ↑ Goldstein A, Lowney LI, Pal BK (August 1971). «Stereospecific and nonspecific interactions of the morphine congener levorphanol in subcellular fractions of mouse brain». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (8): 1742–7. DOI:10.1073/pnas.68.8.1742. PMID 5288759.
  6. ↑ Pert CB, Snyder SH (March 1973). «Opiate receptor: demonstration in nervous tissue». Science (journal) (77): 1011–4. DOI:10.1126/science.179.4077.1011. PMID 4687585.
  7. ↑ Terenius L (1973). «Stereospecific interaction between narcotic analgesics and a synaptic plasm a membrane fraction of rat cerebral cortex». Acta Pharmacol. Toxicol. (Copenh.) (3): 317–20. PMID 4801733.
  8. ↑ Simon EJ, Hiller JM, Edelman I (July 1973). «Stereospecific binding of the potent narcotic analgesic (3H) Etorphine to rat-brain homogenate». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (7): 1947–9. DOI:10.1073/pnas.70.7.1947. PMID 4516196.
  9. Bjorn Knollmann; Laurence Brunton; Chabner, Bruce. Goodman and Gilman’s Pharmacological Basis of Therapeutics, Twelfth Edition (SET2) (Pharmacologic Basis of Therapeutics (Goodman & Gilman)) Chapter 21. Opioid Analgesics. — McGraw-Hill Professional, 2010. — ISBN 0-07-162442-2.
  10. ↑ Caruso TP, AE Takemori, DL Larson, PS Portoghese (April 1979). «Chloroxymorphamine, an opioid receptor site-directed alkylating agent having narcotic agonist activity». Science (4390): 316–8. DOI:10.1126/science.86208. PMID 86208.
  11. ↑ Caruso TP, DL Larson, PS Portoghese, AE Takemori (December 1980). «Isolation of selective 3H-chlornaltrexamine-bound complexes, possible opioid receptor components in brains of mice.». Life Sciences (22): 2063–9. DOI:10.1016/0024-3205(80)90485-3. PMID 6259471.
  12. Ronald D. Miller MD, Lars I. Eriksson, Lee A. Fleisher MD, Jeanine P. Wiener-Kronish MD, William L. Young. Miller’s Anesthesia. Глава «Opioids». — Churchill Livingstone, 2009. — 3312 с. — ISBN 978-0443069598.
  13. ↑ Minami M, Satoh M (September 1995). «Molecular biology of the opioid receptors: structures, functions and distributions». Neurosci. Res. (2): 121–45. PMID 8532211.
  14. Norton Williams; Norman Calvey. Principles and Practice of Pharmacology for Anaesthetists. — Wiley-Blackwell, 2008. — 357 с. — ISBN 978-0632056057.
  15. Alan F. Schatzberg,Charles B. Nemeroff. The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology. — The American Psychiatric Publishing, 2009. — С. 32. — 1648 с. — ISBN 9781585623099.
  16. Bertram G. Katzung. Basic & clinical pharmacology. 10th edition. — McGraw-Hill Medical, 2007. — С. 492. — 1200 с. — ISBN 0071604057.
  17. ↑ Corbett AD, Henderson G, McKnight AT, Paterson SJ (2006). «75 years of opioid research: the exciting but vain quest for the Holy Grail». Br. J. Pharmacol. 147 Suppl 1: S153–62. DOI:10.1038/sj.bjp.0706435. PMID 16402099.
  18. Stein C, Schäfer M, Machelska H (2003) Attacking pain at its source: new perspectives on opioids. Nature Med;9(8):1003-1008. doi:10.1038/nm908.
  19. Fine, Perry G. Chapter 2: The Endogenous Opioid System // A Clinical Guide to Opioid Analgesia. — McGraw Hill, 2004.
  20. Bertram G. Katzung. Basic & clinical pharmacology. 10th edition. — McGraw-Hill Medical, 2007. — С. 489-490. — 1200 с. — ISBN 0071604057.
  21. Anil Aggrawal. Opium: the king of narcotics. BLTC Research (1 мая 1995). Проверено 21 марта 2008. Архивировано 10 апреля 2012 года.
  22. ↑ Lord JA, Waterfield AA, Hughes J, Kosterlitz HW. Nature. 1977; 267:495-499.
  23. Lemke, Thomas L.; Williams, David H.; Foye, William O. Opioid Analgesics; Fries, DS // Foye’s principles of medicinal chemistry. — Hagerstown, MD : Lippincott Williams & Wilkins, 2002. — ISBN 0-683-30737-1.
  24. Girdlestone, D. Opioid receptors; Cox BM, Chavkin C, Christie MJ, Civelli O, Evans C, Hamon MD, et al. // The IUPHAR Compendium of Receptor Characterization and Classification. — 2nd. — London : IUPHAR Media, 2000. — P. 321–333.
  25. ↑ «Opioid receptors». IUPHAR Database. International Union of Pharmacology (2008-08-01).
  26. Харкевич Д.А. Фармакология. — Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2006. — 736 с. — ISBN 5-9704-0264-8.
  27. Manfred Hesse. Alkaloids. Nature’s Curse or Blessing. — Wiley-VCH, 2002. — С. 313. — 414 с. — ISBN 978-3-906390-24-6.
  28. Bertram G. Katzung. Basic & clinical pharmacology. 11th edition. — McGraw-Hill Medical, 2009. — 1200 с. — ISBN 0071604057.
  29. Brian E. Leonard. Fundamentals of psychopharmacology. 3rd ed. — Wiley, 2003. — С. 393. — 527 с. — ISBN 0471521787.
  30. David A. Williams, William O. Foye, Thomas L. Lemke. Foye’s principles of medicinal chemistry. — Lippincott, 2002. — С. 463. — 1114 с. — ISBN 0683307374.
  31. Бунятян, Мизиков. Рациональная фармакоанестезиология. — Москва: Литтерра, 2003. — 795 с. — 7000 экз. — ISBN 5-98216-040-7.
  32. ↑ Grevel J, Yu V, Sadée W (May 1985). «Characterization of a labile naloxone binding site (lambda site) in rat brain». J. Neurochem. (5): 1647–56. DOI:10.1111/j.1471-4159.1985.tb08808.x. PMID 2985759.
  33. ↑ Mizoguchi H, Narita M, Nagase H, Tseng LF (October 2000). «Activation of G-proteins in the mouse pons/medulla by beta-endorphin is mediated by the stimulation of mu- and putative epsilon-receptors». Life Sci. (22): 2733–43. DOI:10.1016/S0024-3205(00)00852-3. PMID 11105989.
  34. ↑ Wollemann M, Benyhe S (June 2004). «Non-opioid actions of opioid peptides». Life Sci. (3): 257–70. DOI:10.1016/j.lfs.2003.12.005. PMID 15135648.
  35. ↑ Zagon IS, Verderame MF, Allen SS, McLaughlin PJ (February 2000). «Cloning, sequencing, chromosomal location, and function of cDNAs encoding an opioid growth factor receptor (OGFr) in humans». Brain Res. (1-2): 75–83. DOI:10.1016/S0006-8993(99)02330-6. PMID 10677613.
  36. ↑ Zagon IS, Verderame MF, McLaughlin PJ (February 2002). «The biology of the opioid growth factor receptor (OGFr)». Brain Res. Brain Res. Rev. (3): 351–76. DOI:10.1016/S0165-0173(01)00160-6. PMID 11890982.
  37. ↑ Wüster M, Schulz R, Herz A (December 1979). «Specificity of opioids towards the mu-, delta- and epsilon-opiate receptors». Neurosci. Lett. (2-3): 193–8. DOI:10.1016/0304-3940(79)96112-3. PMID 231238.
  38. ↑ Schulz R, Wüster M, Herz A (March 1981). «Pharmacological characterization of the epsilon-opiate receptor». J. Pharmacol. Exp. Ther. (3): 604–6. PMID 6259326.
  39. ↑ Narita M, Tseng LF (March 1998). «Evidence for the existence of the beta-endorphin-sensitive «epsilon-opioid receptor» in the brain: the mechanisms of epsilon-mediated antinociception» ( (недоступная ссылка) – Scholar search). Jpn. J. Pharmacol. (3): 233–53. DOI:10.1254/jjp.76.233. PMID 9593217.
  40. ↑ Fujii H, Narita M, Mizoguchi H, Murachi M, Tanaka T, Kawai K, Tseng LF, Nagase H (August 2004). «Drug design and synthesis of epsilon opioid receptor agonist: 17-(cyclopropylmethyl)-4,5alpha-epoxy-3,6beta-dihydroxy-6,14-endoethenomorphinan-7alpha-(N-methyl-N-phenethyl)carboxamide (TAN-821) inducing antinociception mediated by putative epsilon opioid receptor». Bioorg. Med. Chem. (15): 4133–45. DOI:10.1016/j.bmc.2004.05.024. PMID 15246090.
  41. ↑ Fujii H, Nagase H (2006). «Rational drug design of selective epsilon opioid receptor agonist TAN-821 and antagonist TAN-1014». Curr. Med. Chem. (10): 1109–18. DOI:10.2174/092986706776360851. PMID 16719773.
  42. ↑ Klepstad P, Rakvåg TT, Kaasa S, et al. (November 2004). «The 118 A > G polymorphism in the human mu-opioid receptor gene may increase morphine requirements in patients with pain caused by malignant disease». Acta Anaesthesiol Scand (10): 1232–9. DOI:10.1111/j.1399-6576.2004.00517.x. PMID 15504181.
  43. ↑ Chou WY, Wang CH, Liu PH, Liu CC, Tseng CC, Jawan B (August 2006). «Human opioid receptor A118G polymorphism affects intravenous patient-controlled analgesia morphine consumption after total abdominal hysterectomy». Anesthesiology (2): 334–7. PMID 16871067.
  44. ↑ Befort K, Zilliox C, Filliol D, Yue S, Kieffer BL (June 1999). «Constitutive activation of the delta opioid receptor by mutations in transmembrane domains III and VII». J. Biol. Chem. (26): 18574–81. DOI:10.1074/jbc.274.26.18574. PMID 10373467.

Литература

  1. Alan F. Schatzberg,Charles B. Nemeroff. The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology. — The American Psychiatric Publishing, 2009. — 1648 с. — ISBN 9781585623099.
  2. Bertram G. Katzung. Basic & clinical pharmacology. — McGraw-Hill Medical, 2009. — 1200 с. — ISBN 0071604057. (недоступная ссылка)
  3. Brian E. Leonard. Fundamentals of psychopharmacology. 3rd ed. — Wiley, 2003. — 527 с. — ISBN 0471521787.

Текущая версия страницы пока

не проверялась

опытными участниками и может значительно отличаться от

версии

, проверенной 19 августа 2017; проверки требуют

5 правок

.

Текущая версия страницы пока

не проверялась

опытными участниками и может значительно отличаться от

версии

, проверенной 19 августа 2017; проверки требуют

5 правок

.

Опио́идные реце́пторы (опиатные рецепторы) — разновидность рецепторов нервной системы, относящихся к рецепторам, сопряжённым с G-белком. Основная их функция в организме — регулирование болевых ощущений. В настоящее время различают четыре основные группы опиоидных рецепторов: μ- (мю), δ- (дельта), κ- (каппа) и ноцицептиновые (ORL1) рецепторы. Они связываются как с эндогенными (вырабатываемые в организме), так и с экзогенными (поступающими извне) опиоидными лигандами. Опиатные рецепторы широко распространены в головном, спинном мозге, а также в желудочно-кишечном тракте и других органах.

История

К середине 1960-х годов, анализируя результаты фармакологических исследований, учёные стали предполагать, что опиоиды, вероятно, действуют на специфические рецепторы. Рецепторы были впервые определены как специфические молекулы при проведении исследований, в которых было обнаружено, что опиаты, меченные радиоизотопами, связываются с субклеточными фракциями головного мозга. Первое такое исследование было опубликовано в 1971 году с использованием 3H-леворфанола и его антагониста налоксона. В 1973 году Кэндис Перт (англ.)русск. и Соломон Снайдер (англ.)русск. опубликовали результаты первого подробного радиоизотопного исследования опиоидных рецепторов с использованием 3H-налоксона. Это исследование было признано как первое точное обнаружение опиоидных рецепторов, хотя вскоре после него в этом же году были проведены два других подобных исследования. В 1976 году Мартин и коллеги по результатам исследований in vivo на собаках пришли к выводам о существовании нескольких типов опиоидных рецепторов. Для подтверждения их существования предпринимались попытки выделения очищенного белка опиоидных рецепторов, но они были безуспешными. В начале 1990-х годов в молекулярно-биологических исследованиях выяснили структуру и механизм действия опиоидных рецепторов. Четыре различные кДНК были выделены как представители семейства опиоидных рецепторов. Три из них соответствуют µ-, δ- и κ-рецепторам, а четвёртая — новому типу рецепторов — ноцицептивным или ORL-1 (англ. opioid-receptor-like 1), который отнесён также к опиоидным, хотя он не обладает высоким сродством с опиоидными лигандами.:198

Механизм действия

Механизм ингибирования передачи болевых импульсов в

NMDA

-синапсе посредством μ-опиоидных рецепторов

При активации опиоидного рецептора ингибируется аденилатциклаза, которая играет важную роль при синтезе вторичного посредника цАМФ (cAMP), а также осуществляется регулирование ионных каналов. Закрытие потенциал-зависимых кальциевых каналов в пресинаптическом нейроне приводит к уменьшению выброса возбуждающих нейромедиаторов (таких как глутаминовая кислота), а активация калиевых каналов в постсинаптическом нейроне приводит к гиперполяризации мембраны, что уменьшает чувствительность нейрона к возбуждающим нейромедиаторам.

Виды опиоидных рецепторов

В настоящее время различают четыре основные группы опиоидных рецепторов, каждая из которых подразделяется ещё на несколько подтипов:

Эффект анальгезии наблюдается при стимуляции μ-, δ- и κ-рецепторов. Агонисты μ-рецепторов, кроме того, вызывают угнетение дыхания и седативный эффект, а агонисты κ-рецепторов — психотомиметические эффекты. Действие большинства опиоидных анальгетиков связано со стимуляцией рецепторов μ-типа.

Номенклатура

Опиоидные рецепторы были названы по первой букве лиганда, с которым впервые обнаружена их связь. Так, морфин был первым веществом, у которого была обнаружена способность связываться с μ-рецепторами, а κ-рецепторы названы в честь обнаружения их связывания с кетоциклазоцином. Также рецептор с высоким сродством к энкефалинам был обнаружен в семявыносящих протоках мышей и назван δ-рецептором. Позднее другой опиоидный рецептор был обнаружен и клонирован на основе гомологичности с кДНК. Этот рецептор известен как ноцицептиновый рецептор или ORL 1-рецептор.

Предположено существование отдельных подтипов опиоидных рецепторов в тканях человека, однако исследователям пока не удалось получить генетических или молекулярных доказательств их существования и считают, что они возникают в результате посттрансляционной модификации клонированных типов рецепторов или димеризации.

Подкомитет IUPHAR (англ.)русск. допускает применение общепринятой греческой классификации, но рекомендует 3 классических рецептора (μ-, δ-, κ-) и ноцицептиновый рецептор обозначать как MOP, DOP, KOP и NOP соответственно.

Лиганды

Эндогенные

Эндогенные опиоидные пептиды вырабатываются в самом организме и реализуют свои опиоидные эффекты. Обнаружение опиоидных рецепторов привело к открытию их эндогенных лигандов. Вначале были обнаружены три семейства опиоидных пептидов (эндорфины, энкефалины и динорфины) в различных областях ЦНС, желудочно-кишечном тракте и других периферических тканях.:200 Позднее были обнаружены ноцицептины, эндоморфины и другие опиоидные пептиды.:200 При этом эндорфины, эндоморфины проявляют максимальное сродство к рецепторам типа μ, энкефалины — типа δ, динорфины — типа κ:194

Экзогенные

Экзогенные опиоиды поступают в организм извне и связываются с опиоидными рецепторами. Первым открытым опиоидом был морфин, алкалоид опийного мака, выделенный Фридрихом Сертюрнером из опиума в 1804 г. В настоящее время известно большое количество соединений (как производных морфина, так и веществ другой структуры), являющихся лигандами к опиоидным рецепторам. По происхождению различают естественные, синтетические и полусинтетические опиоиды. Многие из них используются в медицине в качестве анальгетиков и средств против кашля.

Агонисты μ-опиоидных рецепторов обладают большим потенциалом злоупотребления, в краткосрочном периоде вызывая эйфорию, а при систематическом употреблении — сильную физическую и психическую зависимость. По этой причине оборот опиоидов в большинстве стран контролируется.

Некоторые экзогенные лиганды и их сродство к различным типам опиоидных рецепторов:

*Сам героин обладает довольно слабым сродством к μ-рецепторам, но легко проникает через гемато-энцефалический барьер, где преобразуется в 6-моноацетилморфин — мощный агонист μ-рецепторов.

Другие рецепторы

σ-рецепторы ранее относили к опиоидным, так как считали, что противокашлевой эффект многих опиоидов реализуется через действие на эти рецепторы, а также первые селективные σ-агонисты были производными опиоидов (например, аллилнорметазоцин). Однако было обнаружено, что σ-рецепторы не активируются эндогенными опиоидными пептидами и сильно отличаются от других опиоидных рецепторов как по функции, так и по генетической структуре. Также они показали высокую чувствительность к фенциклидину и кетамину, которые являются специфическими антагонистами комплексу глутамат-N-метил-D-аспартат.:198 Кроме того, они не подвергаются реверсии налоксоном и обладают стереоселективностью к правовращающим изомерам, а опиоидные рецепторы избирательны к левовращающим изомерам.:125

Также предполагают существование других опиоидных рецепторов в связи с обнаружением эффектов эндогенных опиоидных пептидов, не опосредованных одним из четырёх известных опиоидных рецепторов. Только один из таких рецепторов был обнаружен и назван дзета (ζ-) опиоидным рецептором, который проявил себя как модулятор фактора роста клеток при действии его эндогенного лиганда — мет-энкефалина. Этот рецептор в настоящее время чаще обозначают как опиоидный рецептор фактора роста (OGFr).

Предполагают существование эпсилон (ε-) опиоидного рецептора. Такое предположение появилось после того, как у бета-эндорфина были обнаружены эффекты, которые не опосредованы каким-либо известным опиоидным рецептором. Активация ε-рецептора вызывает выраженное обезболивание и выброс мет-энкефалина и было обнаружено, что ряд широко используемых опиоидных агонистов, таких как μ-агонист эторфин и κ-агонист бремазоцин, действуют как агонисты этих эффектов (даже в присутствии антагонистов к их более известным мишеням), а бупренорфин действует как антагонист этого рецептора. В настоящее время доступны несколько селективных агонистов и антагонистов предполагаемых ε-рецепторов, однако попытки обнаружить ген этих рецепторов были безуспешны.

Патология

Мутация A118G (замена аденина на гуанин в экзоне 1), которая приводит к замещению аспарагина в позиции 40 на аспартат (N40D) — наиболее частая мутация, приводящая к изменению генного продукта µ-опиоидного рецептора человека. Предполагают, что пациентам с онкологическими заболеваниями, гомозиготным по варианту A118G, требуется более высокая доза морфина при длительном лечении болевого синдрома. Также внутривенное введение морфина, контролируемое пациентом, после тотальной гистерэктомии было значительно больше у женщин, гомозиготных по варианту A118G, чем у других пациенток. Некоторые формы мутаций δ-опиоидных рецепторов приводят к постоянной активации рецептора.

Примечания

  1. ↑ Dhawan BN, Cesselin F, Raghubir R, Reisine T, Bradley PB, Portoghese PS, Hamon M (December 1996). «International Union of Pharmacology. XII. Classification of opioid receptors». Pharmacol. Rev. (4): 567–92. PMID 8981566.
  2. ↑ Janecka A, Fichna J, Janecki T (2004). «Opioid receptors and their ligands». Curr Top Med Chem (1): 1–17. PMID 14754373.
  3. ↑ Waldhoer M, Bartlett SE, Whistler JL (2004). «Opioid receptors». Annu. Rev. Biochem. : 953–90. DOI:10.1146/annurev.biochem.73.011303.073940. PMID 15189164.
  4. ↑ Martin WR (December 1967). «Opioid antagonists». Pharmacol. Rev. (4): 463–521. PMID 4867058.
  5. ↑ Goldstein A, Lowney LI, Pal BK (August 1971). «Stereospecific and nonspecific interactions of the morphine congener levorphanol in subcellular fractions of mouse brain». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (8): 1742–7. DOI:10.1073/pnas.68.8.1742. PMID 5288759.
  6. ↑ Pert CB, Snyder SH (March 1973). «Opiate receptor: demonstration in nervous tissue». Science (journal) (77): 1011–4. DOI:10.1126/science.179.4077.1011. PMID 4687585.
  7. ↑ Terenius L (1973). «Stereospecific interaction between narcotic analgesics and a synaptic plasm a membrane fraction of rat cerebral cortex». Acta Pharmacol. Toxicol. (Copenh.) (3): 317–20. PMID 4801733.
  8. ↑ Simon EJ, Hiller JM, Edelman I (July 1973). «Stereospecific binding of the potent narcotic analgesic (3H) Etorphine to rat-brain homogenate». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (7): 1947–9. DOI:10.1073/pnas.70.7.1947. PMID 4516196.
  9. Bjorn Knollmann; Laurence Brunton; Chabner, Bruce. Goodman and Gilman’s Pharmacological Basis of Therapeutics, Twelfth Edition (SET2) (Pharmacologic Basis of Therapeutics (Goodman & Gilman)) Chapter 21. Opioid Analgesics. — McGraw-Hill Professional, 2010. — ISBN 0-07-162442-2.
  10. ↑ Caruso TP, AE Takemori, DL Larson, PS Portoghese (April 1979). «Chloroxymorphamine, an opioid receptor site-directed alkylating agent having narcotic agonist activity». Science (4390): 316–8. DOI:10.1126/science.86208. PMID 86208.
  11. ↑ Caruso TP, DL Larson, PS Portoghese, AE Takemori (December 1980). «Isolation of selective 3H-chlornaltrexamine-bound complexes, possible opioid receptor components in brains of mice.». Life Sciences (22): 2063–9. DOI:10.1016/0024-3205(80)90485-3. PMID 6259471.
  12. Ronald D. Miller MD, Lars I. Eriksson, Lee A. Fleisher MD, Jeanine P. Wiener-Kronish MD, William L. Young. Miller’s Anesthesia. Глава «Opioids». — Churchill Livingstone, 2009. — 3312 с. — ISBN 978-0443069598.
  13. ↑ Minami M, Satoh M (September 1995). «Molecular biology of the opioid receptors: structures, functions and distributions». Neurosci. Res. (2): 121–45. PMID 8532211.
  14. Norton Williams; Norman Calvey. Principles and Practice of Pharmacology for Anaesthetists. — Wiley-Blackwell, 2008. — 357 с. — ISBN 978-0632056057.
  15. Alan F. Schatzberg,Charles B. Nemeroff. The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology. — The American Psychiatric Publishing, 2009. — С. 32. — 1648 с. — ISBN 9781585623099.
  16. Bertram G. Katzung. Basic & clinical pharmacology. 10th edition. — McGraw-Hill Medical, 2007. — С. 492. — 1200 с. — ISBN 0071604057.
  17. ↑ Corbett AD, Henderson G, McKnight AT, Paterson SJ (2006). «75 years of opioid research: the exciting but vain quest for the Holy Grail». Br. J. Pharmacol. 147 Suppl 1: S153–62. DOI:10.1038/sj.bjp.0706435. PMID 16402099.
  18. Stein C, Schäfer M, Machelska H (2003) Attacking pain at its source: new perspectives on opioids. Nature Med;9(8):1003-1008. doi:10.1038/nm908.
  19. Fine, Perry G. Chapter 2: The Endogenous Opioid System // A Clinical Guide to Opioid Analgesia. — McGraw Hill, 2004.
  20. Bertram G. Katzung. Basic & clinical pharmacology. 10th edition. — McGraw-Hill Medical, 2007. — С. 489-490. — 1200 с. — ISBN 0071604057.
  21. Anil Aggrawal. Opium: the king of narcotics. BLTC Research (1 мая 1995). Проверено 21 марта 2008. Архивировано 10 апреля 2012 года.
  22. ↑ Lord JA, Waterfield AA, Hughes J, Kosterlitz HW. Nature. 1977; 267:495-499.
  23. Lemke, Thomas L.; Williams, David H.; Foye, William O. Opioid Analgesics; Fries, DS // Foye’s principles of medicinal chemistry. — Hagerstown, MD : Lippincott Williams & Wilkins, 2002. — ISBN 0-683-30737-1.
  24. Girdlestone, D. Opioid receptors; Cox BM, Chavkin C, Christie MJ, Civelli O, Evans C, Hamon MD, et al. // The IUPHAR Compendium of Receptor Characterization and Classification. — 2nd. — London : IUPHAR Media, 2000. — P. 321–333.
  25. ↑ «Opioid receptors». IUPHAR Database. International Union of Pharmacology (2008-08-01).
  26. Харкевич Д.А. Фармакология. — Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2006. — 736 с. — ISBN 5-9704-0264-8.
  27. Manfred Hesse. Alkaloids. Nature’s Curse or Blessing. — Wiley-VCH, 2002. — С. 313. — 414 с. — ISBN 978-3-906390-24-6.
  28. Bertram G. Katzung. Basic & clinical pharmacology. 11th edition. — McGraw-Hill Medical, 2009. — 1200 с. — ISBN 0071604057.
  29. Brian E. Leonard. Fundamentals of psychopharmacology. 3rd ed. — Wiley, 2003. — С. 393. — 527 с. — ISBN 0471521787.
  30. David A. Williams, William O. Foye, Thomas L. Lemke. Foye’s principles of medicinal chemistry. — Lippincott, 2002. — С. 463. — 1114 с. — ISBN 0683307374.
  31. Бунятян, Мизиков. Рациональная фармакоанестезиология. — Москва: Литтерра, 2003. — 795 с. — 7000 экз. — ISBN 5-98216-040-7.
  32. ↑ Grevel J, Yu V, Sadée W (May 1985). «Characterization of a labile naloxone binding site (lambda site) in rat brain». J. Neurochem. (5): 1647–56. DOI:10.1111/j.1471-4159.1985.tb08808.x. PMID 2985759.
  33. ↑ Mizoguchi H, Narita M, Nagase H, Tseng LF (October 2000). «Activation of G-proteins in the mouse pons/medulla by beta-endorphin is mediated by the stimulation of mu- and putative epsilon-receptors». Life Sci. (22): 2733–43. DOI:10.1016/S0024-3205(00)00852-3. PMID 11105989.
  34. ↑ Wollemann M, Benyhe S (June 2004). «Non-opioid actions of opioid peptides». Life Sci. (3): 257–70. DOI:10.1016/j.lfs.2003.12.005. PMID 15135648.
  35. ↑ Zagon IS, Verderame MF, Allen SS, McLaughlin PJ (February 2000). «Cloning, sequencing, chromosomal location, and function of cDNAs encoding an opioid growth factor receptor (OGFr) in humans». Brain Res. (1-2): 75–83. DOI:10.1016/S0006-8993(99)02330-6. PMID 10677613.
  36. ↑ Zagon IS, Verderame MF, McLaughlin PJ (February 2002). «The biology of the opioid growth factor receptor (OGFr)». Brain Res. Brain Res. Rev. (3): 351–76. DOI:10.1016/S0165-0173(01)00160-6. PMID 11890982.
  37. ↑ Wüster M, Schulz R, Herz A (December 1979). «Specificity of opioids towards the mu-, delta- and epsilon-opiate receptors». Neurosci. Lett. (2-3): 193–8. DOI:10.1016/0304-3940(79)96112-3. PMID 231238.
  38. ↑ Schulz R, Wüster M, Herz A (March 1981). «Pharmacological characterization of the epsilon-opiate receptor». J. Pharmacol. Exp. Ther. (3): 604–6. PMID 6259326.
  39. ↑ Narita M, Tseng LF (March 1998). «Evidence for the existence of the beta-endorphin-sensitive «epsilon-opioid receptor» in the brain: the mechanisms of epsilon-mediated antinociception» ( (недоступная ссылка) – Scholar search). Jpn. J. Pharmacol. (3): 233–53. DOI:10.1254/jjp.76.233. PMID 9593217.
  40. ↑ Fujii H, Narita M, Mizoguchi H, Murachi M, Tanaka T, Kawai K, Tseng LF, Nagase H (August 2004). «Drug design and synthesis of epsilon opioid receptor agonist: 17-(cyclopropylmethyl)-4,5alpha-epoxy-3,6beta-dihydroxy-6,14-endoethenomorphinan-7alpha-(N-methyl-N-phenethyl)carboxamide (TAN-821) inducing antinociception mediated by putative epsilon opioid receptor». Bioorg. Med. Chem. (15): 4133–45. DOI:10.1016/j.bmc.2004.05.024. PMID 15246090.
  41. ↑ Fujii H, Nagase H (2006). «Rational drug design of selective epsilon opioid receptor agonist TAN-821 and antagonist TAN-1014». Curr. Med. Chem. (10): 1109–18. DOI:10.2174/092986706776360851. PMID 16719773.
  42. ↑ Klepstad P, Rakvåg TT, Kaasa S, et al. (November 2004). «The 118 A > G polymorphism in the human mu-opioid receptor gene may increase morphine requirements in patients with pain caused by malignant disease». Acta Anaesthesiol Scand (10): 1232–9. DOI:10.1111/j.1399-6576.2004.00517.x. PMID 15504181.
  43. ↑ Chou WY, Wang CH, Liu PH, Liu CC, Tseng CC, Jawan B (August 2006). «Human opioid receptor A118G polymorphism affects intravenous patient-controlled analgesia morphine consumption after total abdominal hysterectomy». Anesthesiology (2): 334–7. PMID 16871067.
  44. ↑ Befort K, Zilliox C, Filliol D, Yue S, Kieffer BL (June 1999). «Constitutive activation of the delta opioid receptor by mutations in transmembrane domains III and VII». J. Biol. Chem. (26): 18574–81. DOI:10.1074/jbc.274.26.18574. PMID 10373467.

Литература

  1. Alan F. Schatzberg,Charles B. Nemeroff. The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology. — The American Psychiatric Publishing, 2009. — 1648 с. — ISBN 9781585623099.
  2. Bertram G. Katzung. Basic & clinical pharmacology. — McGraw-Hill Medical, 2009. — 1200 с. — ISBN 0071604057. (недоступная ссылка)
  3. Brian E. Leonard. Fundamentals of psychopharmacology. 3rd ed. — Wiley, 2003. — 527 с. — ISBN 0471521787.