Клинически значимый макулярный отек согласно etdrs характеризуется

Для цитирования: Романенко И.А., Черкасова В.В., Егоров Е.А. Диабетический макулярный отек. Классификация, клиника, лечение // РМЖ «Клиническая Офтальмология». 2010. №1. С. 30

Diabetic macular edema. Classification, clinic, treatment (Literary review)

I.A. Romanenko, V.V. Cherkasova, E.A. Egorov

Department of Ophthalmology of Medical Faculty

GOU VPO Russian State Medical University of Roszdrav

Moscow Glaucoma Center on the base of Municipal Clinical Hospital №15 named after Filatov O.M.

Review presents data on etiology, classification of diabetic retinopathy, main approaches and new methods of treatment in patients with diabetic macular edema.

Диабетическая ретинопатия (ДР) является одной из ведущих причин слепоты у лиц трудоспособного возраста в экономически развитых странах. На ее долю приходится 80–90% всей инвалидности по зрению, обусловленной сахарным диабетом (СД) . У пациентов с СД 1–го типа через 5 лет после начала заболевания симптомы ДР обнаруживаются в 25% случаев, через 10 лет – почти в 60%, а через 15 лет – в 80% . По данным Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy, представляющая наибольшую угрозу зрению пролиферативная ретинопатия имелась примерно у 50% пациентов с длительностью СД 1–го типа 20 лет и более . При СД 2–го типа, составляющем 90–95% всех случаев этого заболевания, в связи с поздней диагностикой признаки ДР выявляются в момент постанов­ки/установления диагноза СД в 15–30% случаев, через 10 лет – в 50–60%, а через 30 лет – более чем у 90% больных . Пролиферативные процессы наблюдаются у 2% пациентов, страдающих СД менее 5 лет, и у 25% из тех, кто болен диабетом на протяжении 25 лет и более .

Наиболее значимыми факторами риска развития и прогрессирования ДР считаются: длительное течение СД, высокий уровень гликемии, повышенное артериальное давление, нарушение липидного обмена. Кроме того, в различных исследованиях отмечено влияние таких факторов, как возраст, тип СД, состояние свертывающей системы крови, наличие нефропатии, низкая физическая активность .

Из множества классификаций ДР в России наиболее широко используется классификация, предложенная Kohner E. и Porta M. (1991). Она проста и удобна в практическом применении, позволяет четко определить стадийность процесса диабетического поражения сетчатки. Согласно этой классификации различают 3 основные стадии ретинопатии .

Непролиферативная ретинопатия характеризуется появлением микроаневризм, кровоизлияний, «твердых» и/или «мягких» экссудатов, отеком сетчатки.

На стадии препролиферативной ретинопатии офтальмоскопически видны интраретинальные микрососудистые аномалии – ИРМА (шунты, открывающиеся в ответ на ишемию сетчатки), венозные аномалии (выраженное расширение вен, неравномерность их калибра, извитость, сосудистые петли). Для правильного определения препролиферативной стадии ДР используют правило «4–2–1» – множественные кровоизлияния в сетчатку в четырех квадрантах, венозные аномалии в двух квадрантах и выраженные ИРМА хотя бы в одном квадранте. Наличие таких изменений напрямую связано с высоким риском развития ДР .

Пролиферативная ретинопатия характеризуется двумя видами пролиферации – сосудистой и фиброзной. При офтальмоскопии выявляют неоваскуляризацию сетчатки и диска зрительного нерва, преретинальные кровоизлияния, кровоизлияния в стекловидное тело, эпиретинальный и витреоретинальный фиброз, тракционную отслойку сетчатки, новообразованные сосуды на радужке и в углу передней камеры, что может привести к развитию неоваскулярной глаукомы .

Многочисленными клиническими исследованиями установлено, что одной из основных причин снижения зрения у больных СД является макулярный отек. Риск возникновения отека макулы выше у пациентов с СД 2–го типа. С увеличением тяжести ДР частота макулярного отека возрастает, достигая 70% при пролиферативной стадии данного осложнения .

Развитию диабетической макулопатии способствуют два процесса:

– микроокклюзия капилляров (наиболее раннее проявление);

– гиперпроницаемость капилляров, связанная с прорывом внутреннего гематоретинального барьера (стенки капилляров сетчатки), иногда в сочетании с нарушением наружного гематоретинального барьера (пигментного эпителия сетчатки) .

Макулярный отек может быть фокальным и диффузным. Фокальный отек развивается вследствие локальной диффузии из микроаневризм или измененных сосудов, а диффузный отек – в результате гиперпроницаемости всей перимакулярной капиллярной сети . Laursen M.L. et al. считают отек макулы диффузным, если утолщение сетчатки достигает площади 2 или более диаметров диска и распространяется на центр макулы, и фокальным – если он не захватывает центр макулы и не превышает 2 диаметров диска . Фокальный отек часто сопровождается кольцевидным отложением «твердых» липидных экссудатов. Диффузный отек при длительном существовании может приводить к кистозным изменениям сетчатки с формированием прозрачных микрокист. Кистозный макулярный отек часто сопровождается значительным снижением остроты зрения и может приводить к таким осложнениям, как дистрофия пигментного эпителия сетчатки, ламеллярное макулярное отверстие, эпиретинальная мембрана .

В ходе многоцентрового клинического исследования по изучению раннего лечения ДР Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) был предложен термин «клинически значимый макулярный отек», определяемый по наличию любого из трех критериев: утолщение сетчатки в пределах до 500 мкм (1/3 ДЗН) от анатомического центра макулы; формирование «твердых» экссудатов в области макулы или в пределах 500 мкм от ее центра, в сочетании с макулярным отеком; наличие утолщения сетчатки площадью, равной площади ДЗН, в зоне от 500 до 1500 мкм от анатомического центра макулы .

Помимо стандартного офтальмологического обследования, включающего визометрию, биомикроскопию, тонометрию, офтальмоскопию с помощью асферической линзы высокой диоптрийности или контактной линзы Гольдмана, проводят также ряд дополнительных исследований.

Стереоскопическое фотографирование стандартных полей сетчатки дает объективную информацию о состоянии глазного дна и позволяет сохранять эти сведения и обмениваться ими.

Оптическая когерентная томография (ОКТ) дает возможность оценить толщину сетчатки в мкм, объем в мм3, и ее структуру. При наличии диабетического макулярного отека могут наблюдаться следующие морфологические изменения: утолщение сетчатки, кистозные изменения, субфовеолярная отслойка нейроэпителия, витреоретинальные тракции, эпиретинальный фиброз, макулярные разрывы . Получение четкого представления о виде макулярного отека определяет дальнейшую тактику ведения больного. Кроме того, на основании данных ОКТ проводятся попытки разработать новую классификацию диабетической макулопатии (ДМ), которая учитывала бы интересы витреоретинальной хирургии .

Гейдельбергская ретинальная томография (HRT) также позволяет выявлять макулярный отек и проводить количественную оценку толщины сетчатки (индекс отека), однако HRT не может предоставлять данные по оценке ретинальной структуры .

С помощью флюоресцентной ангиографии удается выявить самые ранние признаки ДМ, ее результаты важны при выборе тактики лечения. При отечной форме ДМ с фокальным отеком будет видна фокальная экстравазальная флюоресценция из просачивающих микроаневризм. Она наиболее хорошо заметна в позднюю венозную фазу ангиограммы. При диффузном отеке в артериовенозную фазу выявляется расширение капилляров и еще большее количество микроаневризм. Часть из них имеет нечеткие контуры, что указывает на имеющееся пропотевание. Геморрагии и мягкий экссудат выглядят как темные, нефлюоресцирующие зоны. Уже в раннюю венозную фазу в макуле выявляется диффузное просачивание флюоресцеина, а при наличии кистозных изменений – характерная фигура «цветка» с последующей длительной гиперфлюоресценцией .

При лечении пациентов с СД основные усилия должны быть направлены на поддержание уровня глюкозы крови и артериального давления в пределах допустимых значений. Однако это не всегда достижимо в полном объеме, и с течением времени заболевание прогрессирует, приводя к таким угрожающим зрению осложнениям, как пролиферативная ретинопатия и диабетический отек.

Клинические исследования убедительно показали, что снижение уровня артериального давления у больных СД значительно уменьшает скорость развития и прогрессирования ДР . Появляются новые доказательства в пользу того, что активация ренин–ангиотензиновой системы (РАС) играет важную роль в патогенезе ДР. Основные компоненты этой системы были обнаружены и в тканях глаза. Так, стимуляция ангиотензиновых рецепторов (АТ 1) ангиотензином, вырабатываемым сетчаткой, оказывает влияние на следующие патогенетические звенья ДР: воспаление, оксидативный стресс, пролиферация клеток, миграция перицитов, ремоделирование экстрацеллюлярного матрикса за счет увеличения в нем металлопротеиназ, ангиогенез и фиброз . В последнее время появляются свидетельства нейропротекторного действия блокаторов ангиотензиновых рецепторов при ДР . Проведенное в Европе исследование EURODIAB Controlled Trial of Lisinopril in Insulin–Dependent Diabetes Mellitus (EUCLID) показало, что лизиноприл (ингибитор АПФ), хоть и не снижает частоту возникновения диабетической ретинопатии у пациентов, уменьшает скорость прогрессирования этих изменений, замедляя переход к пролиферативной стадии . По результатам клинического исследования Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes (ABC), поддержание уровня артериального давления в пределах нормальных значений снижает скорость прогрессирования ретинопатии у пациентов с СД 2–го типа, однако это происходит независимо от использовавшегося гипотензивного препарата: эналаприла или нисолдипина. Таким образом, был сделан вывод о преимущественной роли снижения уровня АД вне зависимости от того, каким препаратом это было достигнуто.

Гипергликемия, сопутствующая СД, активирует протеинкиназу С (PKC), β–изоформа которой участвует в регуляции проницаемости эндотелия сосудов и выработке VEGF (фактора роста эндотелия сосудов) . Препарат Ruboxistaurin (Arxxant, Eli Lilly and Company) является специфическим ингибитором PKC–β1 и PKC–β2. Пред­ставлены данные о возможностях препарата замедлять прогрессирование макулярного отека при диабете и снижать число больных, нуждающихся в лазерном лечении .

Интравитреальное введение стероидов позволяет весьма эффективно воздействовать на макулярный отек и улучшать остроту зрения, особенно в случае резистентности к лазерному лечению . Kang и соавт. полагают, что введение стероидов в стекловидное тело спустя 3 недели после лазерной фотокоагуляции было более эффективным, чем отдельные интравитреальные инъекции . Aydin и соавт. придерживаются мнения о целесообразности проведения лазеркоагуляции в центральной зоне сетчатки после введения стероидов в стекловидное тело . Возможные осложнения от данных манипуляций могут быть обусловлены действием самих стероидов (образование катаракты, повышение внутриглазного давления) или возникать вследствие проведения инъекций (отслойка сетчатки, гемофтальм, эндофтальмит). В на­стоящее время идут исследования в отношении бионедеградирующего импланта внедряемого в стекловидное тело – Retisert (Bausch and Lomb, Rochester). Необходимо проводить дальнейшие оценки эффективности и безопасности этого способа.

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) признан одним из ключевых в прогрессировании ДР . Введение VEGF в стекловидное тело экспериментальным моделям (животным) приводит к развитию многих процессов, сходных с таковыми при ДР. Соответ­ственно вещества, которые подавляют действие VEGF, выглядят очень многообещающими с точки зрения их способности снижать проницаемость сосудов и уменьшать неоваскуляризацию . Локальное введение ингибиторов VEGF посредством интравитреальных инъекций позволяет доставлять препарат к месту его непосредственного воздействия и тем самым минимизировать число системных побочных реакций. Однако этот способ является инвазивным и требует проведения достаточно регулярных повторных инъекций, что увеличивает риск развития местных осложнений: эндофтальмита, гемофтальма, катаракты, отслойки сетчатки . В настоящее время продолжается интенсивная клиническая разработка трех ингибиторов VEGF: ранибизумаб (Луцентис, Novartis Pharma), афлиберцепт (Regeneron, Pharmaceuticals/Sano­fi–Aven­tis), пегаптаниб натрия (Макуген, Pfizer), Резуль­таты проведенных контролируемых исследований убедительно доказали эффективность и безопасность применения ранибизумаба (Луцентиса) при диабетическом макулярном отеке, в настоящее время Европейское медицинское агентство приступило к рассмотрению регистрационного досье ранибизумаба (Луцентиса), который, вероятно, станет первым официально разрешенным антиангиогенным препаратом для лечения диабетического макулярного отека.

Пегаптаниб натрия – это модифицированный олигонуклеотид, селективно связывающийся и обладающий высоким сродством к изоформе VEGF165, подавляя его активность. VEGF165 встречается только при патологической глазной неоваскуляризации . Важной чертой этого препарата является отсутствие иммуногенности. Пегаптаниб был одобрен Food and Drug Administration (FDA – управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами в США) для лечения влажной или неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации (ВМД) в 2004 г. В России препарат не зарегистрирован.

Ранибизумаб является антигенсвязывающим фрагментом хуманизированного моноклонального антитела к эндотелиальному фактору роста A (VEGF–A) и предотвращает взаимодействие всех изоформ VEGF–A с его рецепторами на поверхности клеток эндотелия (VEGR1 и VEGR2), что приводит к подавлению пролиферации сосудов и неоваскуляризации. Препарат получил одобрение FDA и ЕМЕА для лечения влажной формы возрастной макулярной дегенерации в 2006 г. Препарат зарегистрирован в России для интравитреального введения для лечения влажной формы возрастной макулярной дегенерации и интенсивно используется по этому показанию в ведущих офтальмохирургических клиниках.

Клиническое исследование RESOLVE, а также презентация первых результатов исследования RESTORE, показали, что безопасность использования ранибизумаба при диабетическом макулярном отеке сопоставима с ранее полученными данными у больных с неоваскулярной ВМД. При сравнении с группой, получавшей плацебо, у пациентов с различными дозировками ранибизумаба к 12–му месяцу отмечалось улучшение остроты зрения, уменьшение толщины сетчатки в центральной зоне. Также этим пациентам реже требовалось проведение лазерной фотокоагуляции .

Бевацизумаб – рекомбинантные моноклональные IgG1 антитела, которые селективно связываются и ингибируют биологическую активность VEGF. Бевацизумаб содержит человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, которые связываются с VEGF. Препарат одобрен FDA для лечения внутривенного введения при метастатическом колоректальном раке и не предназначен для внутриглазного введения. В ноябре 2009 г. в научной литературе широко обсуждались случаи стерильного эндофтальмита, связанного в применением бевацизумаба вне показаний, тем не менее интравитреальные инъекции бевацизумаба проводятся некоторыми офтальмологами off–label («не по показаниям»).

Афлиберцепт («VEGF–ловушка») – рекомбинантный химерный белок. Он является мощным блокатором ангиогенеза, который блокирует все изоформы VEGF и обладает большим сродством, чем моноклональные антитела. Он имеет относительно длинный период полувыведения.

Единственным общепринятым методом лечения ДР и диабетического макулярного отека, эффективность которого доказана многоцентровыми исследованиями, является лазерная фотокоагуляция сетчатки. Установлено также, что принципиально важным условием успеха является ранее лазерное лечение .

Многоцентровое исследование ETDRS доказало эффективность фокальной лазеркоагуляции при фокальном, клинически значимом макулярном отеке. В то же время, по мнению многих исследователей, несмотря на проведенное лазерное лечение диффузного отека, прогноз в отношении зрительных функций плохой .

При непролиферативной стадии ретинопатии и отечной форме ДМ с фокальным отеком принята фокальная лазеркоагуляция сетчатки. Суть этой методики сводится к коагуляции всех «просачивающих» микроаневризм или их групп, а также других источников просачивания типа интраретинальных микрососудистых аномалий (определяется по ФАГ). Коагуляты наносятся не ближе 500 мкм от центра макулы. При применении этой методики меньше страдает центральное поле зрения, а стабилизация или повышение зрительных функций, по данным разных авторов, колеблется от 73 до 87% .

При непролиферативной стадии ретинопатии и отечной форме ДМ с диффузным отеком применяется лазеркоагуляция по типу «решетки». При лечении этой формы ДР добиться регресса макулярного отека и стабилизации зрительных функций достаточно сложно, так как происходит генерализованное нарушение гематоретинального барьера и лазеркоагуляция не может быть направлена на конкретный источник просачивания . Используются коагуляты размером 100 мкм. При небольших зонах отека коагуляты помещаются на расстоянии в два диаметра коагулята друг от друга. При скоплениях микроаневризм внутри колец «твердых» экссудатов ожоги наносятся еще плотнее. Интенсивность воздействия при выполнении «решетки» меньше, чем при фокальной коагуляции .

Изучение причин низкой эффективности лазерного лечения, факторов, приводящих к снижению зрительных функций, а также поиск медикаментозных методов лечения, способных в короткие сроки и на длительное время ликвидировать отек, остается весьма актуальной задачей.

Литература

1. Астахов Ю.С., Шадричев Ф.Е., Лисочкина А.Б. Диабетическая ретинопатия (тактика ведения пациентов) // Клиническая офтальмология. 2004. Т. 5. № 2. С. 85–88

2. Гацу М.В. Комплексная система функционально сберегающих лазерхирургических технологий лечения сосудистых и дистрофических заболеваний сетчатки. Автореф. дисс. … докт. мед. наук.– М., 2008.– 50 с.

3. Деев Л.А., Каманин Е.И., Назирова А.В. и соавт. Распространенность сахарного диабета и диабетической ретинопатии на территории Смоленской области. Эффективность лазерного лечения в зависимости от стадии диабетической ретинопатиии задачи по повышению качества офтальмологической помощи // VII Всероссийск. школа офтальмол.: Сб. науч. тр. – М., 2008. – С. 247–258.

4. Трахтенберг Ю.А., Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Воробьева И.В. Антиоксидантная терапия непролиферативной диабетической ретинопатии // Врач.– 2006.– № 11 .– С. 15–18.

5. Шадричев Ф.Е., Астахов Ю.С., Григорьева Н.Н., Шкляров Е.Б. Сравнительная оценка различных методов диагностики диабетического макулярного отека // Вестник офтальмологии.– 2008.– №4.– С.25–27.

6. Экгард В.Ф., Олевкая Е.А. Диабетическая макулопатия (клиника, диагностика, лечение).– Челябинск, 2005.– Учебное пособие. – 35 с.

7. Aiello L.P., Avery R.L., Arrigg P.G. et al. Vascular endothelial growth factor in ocular fluid of patients with diabetic retinopathy and other retinal disorders // N. Engl. J. Med.– 1994.– Vol. 331.– № 22.– P. 1480–7.

8. Aydin E., Demir H.D., Yardim H., Erkorkmaz U. Efficacy of intravitreal triamcinolone after or concomitant with laser photocoagulation in nonproliferative diabetic retinopathy with macular edema // Eur. J. Ophthalmol.– 2009.– Vol. 19.– P. 630–637.

9. Chaturvedi N., Sjolie A.K., Stephenson J.M., et al. Effect of lisinopril on progression of retinopathy in normotensive people with type 1 diabetes: the EUCLID Study Group EURODIAB controlled trial of lisinopril in insulin–dependent diabetes mellitus // Lancet.– 1998.– Vol. 35.– P. 28– 31.

10. Ciulla T.A., Amador A.G., Zinman B. Diabetic retinopathy and diabetic macular edema: Pathophysiology, screening, and novel therapies // Diabetes Care.– 2003.– № 26.– P. 2653–2664.

11. Davis M.D., Fisher M.R., Gangnon R.E. et al. Risk factors for high–risk proliferative diabetic retinopathy and severe visual loss: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report number 18 // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.– 1998.– Vol. 39.– P. 233–252.

12. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long–term complications in insulin–dependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med.– 1993.– Vol. 329.– P. 977– 986.

13. Fong D.S. Changing Times for the Management of Diabetic Retinopathy // Surv. Ophthalmol.– 2002.– Vol. 47.– P. 238–245.

14. Hirai F.E., Knudtson M.D., Klein B.E., Klein R. Clinically significant macular edema and survival in type 1 and type 2 diabetes // Am. J. Ophthalmol.– 2008.– Vol. 145.– P. 700–706.

15. Ishida S., Usui T., Yamashiro K. et al. VEGF164–mediated inflammation is required for pathological, but not physiological, ischemia–induced retinal neovascularization // J. Exp. Med.– 2003.– Vol. 198.– P. 483– 489.

16. Jonas J.B., Kreissig I., Sofker A., Degenring R.F. Intravitreal injection of triamcinolone for diffuse diabetic macular edema // Arch. Ophthalmol.– 2003.– Vol. 121.– P. 57–61.

17. Kang S.W., Sa H.S., Cho H.Y., Kim J.I. Macular grid photocoagulation after intravitreal triamcinolone acetonide for diffuse diabetic macular edema // Arch. Ophthalmol.– 2006.– Vol. 124.– P. 653–658.

18. King H., Aubert R.E., Herman W.H. Global Burden of Diabetes, 1995–2025. Prevalence, numerical estimates, and projections // Diabetes Care.– 1998.– Vol. 21.– № 9.– P. 1414–1431.

19. Klein R., Klein B.E., Moss S.E. et al. The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy. III. Prevalence and risk of diabetic retinopathy when age at diagnosis is 30 or more years // Arch. Ophthalmol.– 1984.– Vol. 102.– P. 527–532.

20. Klein R., Klein B.E., Moss S.E. et al. The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy XV // Ophthalmology.– 1995.– Vol. 102.– № 5.– P. 7–16.

21. Kohner E.M., Porta M. Diabetic retinopathy: preventing blindness in the 1990’s // Diabetologia.– 1991.– Vol. 34.– №11.– P. 844–845.

22. Kurihara T., Ozawa Y., Nagai N. et al. Angiotensin II type 1 receptor signaling contributes to synaptophysin degradation and neuronal dysfunction in the diabetic retina // Diabetes.– 2008.– Vol. 57.– P. 2191– 2198.

23. Laursen M.L., Moeller F., Sander B., Sjoelie A.K. Subthreshold micropulse diode laser treatment in diabetic macular oedema // Br. J. Ophthalmol.– 2004.– Vol. 88.– P.1173–11790.

24. Martidis A., Duker J.S., Greenberg P.B. et al. Intravitreal triamcinolone for refractory diabetic macular edema // Am. J. Ophthalmol.– 2002.– Vol. 109.– P. 920–927.

25. Nakamura S., Iwasaki N., Funatsu H., Kitano S., Iwamoto Y. Impact of variants in the VEGF gene on progression of proliferative diabetic retinopathy // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol.– 2009.– Vol. 247.– № 1.– P. 21–26.

26. Otani T. Patterns of diabetic macular edema with optical coherence tomography // Am. J. Ophthalmology.– 1999.– Vol. 127.– № 6.– P. 688–693.

27. The PKC–DRS Study Group. The effect of ruboxistaurin on visual loss in patients with moderately severe to very severe nonproliferative diabetic retinopathy: initial results of the protein kinase C inhibitor diabetic retinopathy study (PKC–DRS) multicenter randomized clinicaltrial // Diabetes.– 2005.– Vol. 54.– P. 2188–2197.

28. PKC–DRS2 Group. Effect of ruboxistaurin on visual loss in patients with diabetic retinopathy // Ophthalmology.– 2006.– Vol. 113.– P. 2221–2230.

29. Rotsos T.G., Moschos M.M. Cystoid macular edema // Clin. Ophthalmol.– 2008.– Vol. 2.– № 4.– P. 919–930.

30. Silva K.C., Rosales M.A., Biswas S.K. et al. Diabetic retinal neurodegeneration is associated with mitochondrial oxidative stress and is improved by an angiotensin receptor blocker in a model combining hypertension and diabetes // Diabetes.– 2009.– Vol. 58.– P. 1382– 1390.

31. Simo R., Carrasco E., Garcia–Ramirez M., Hernandez C. Angiogenic and antiangiogenic factors in proliferative diabetic retinopathy // Curr. Diabet. Rev.– 2006.– Vol. 2.– P. 71– 98.

32. Simo R., Hernandez C. Intravitreous anti–VEGF for diabetic retinopathy: hopes and fears for a new therapeutic strategy // Diabetologia.– 2008.– Vol. 51.– P. 1574– 1580.

33. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKDPS 38 // BMJ/– 1998.– Vol. 317.– P.703–713 .

34. Wilkinson–Berka J.L. Angiotensin and diabetic retinopathy // Int. J. Biochem. Cell Biol.– 2006.– Vol. 38.– P. 752– 765.

35. Wirostko B., Wong T.Y., Simo R. Vascular endothelial growth factor and diabetic complications // Prog. Retin. Eye Res.– 2008.– Vol. 27– P. 608– 621.

36. Wolf S., Massin P., Bandello F. et al. The RESOLVE study group Safety and efficacy of ranibizumabtreatment in patients with diabetic macular edema: 12–month results of the RESOLVE study // Dpt of Ophthalmology, Inselspital, University Bern, Switzerland

37. Xu X., Qi Z., Xin X. et al. Blood–retinal barrier breakdown induced by activation of protein kinase C via vascular endothelial growth factor in streptozotocin– induced diabetic rats // Curr. Eye Res.– 2004.– Vol. 28.– P. 251–256.

Поделитесь статьей в социальных сетях

Макулярный отек сетчатки — это синдром, характеризующийся отеком центральной части сетчатки глаза (макулы), что вызывает нарушение центрального зрения. Диаметр макулы относительно небольшой и составляет примерно 5 мм, однако, именно эта часть сетчатки характеризуется скоплением клеток, обладающих светочувствительной функцией, – фоторецепторов, и формирует центральное предметное зрение. Скопление жидкости в центральной зоне сетчатки, и получило название макулярный отек глаза или отек макулы.

Почему развивается отек макулы?

Макулярный отек сетчатки глаза не классифицируется как отдельная нозология, а является симптомом, который возникает при следующих глазных заболеваниях:

  • Тромбоз центральной вены сетчатки и ее ветвей.
  • Диабетическая ретинопатия, как глазное осложнение сахарного диабета.
  • Последствия офтальмологических операций (в частности, после осложненного удаления катаракты).
  • Воспаления сосудистой оболочки глаза (увеиты).
  • Посттравматические изменения вследствие ранения и тупой травмы органа зрения.
  • Отслойка сетчатки.
  • Доброкачественные и злокачественные внутриглазные новообразования.
  • Глаукома.
  • Воздействие токсических веществ.

Кроме того, отек макулярной области сетчатки может возникать при различных не офтальмологических заболеваниях: инфекционные болезни (ВИЧ, токсоплазмоз, туберкулез); атеросклероз; ревматизм; патология почек; артериальная гипертензия; заболевания головного мозга (менингит, травмы головы); болезни крови; аллергические реакции.

Образование отека макулы имеет различные механизмы, которые зависят от основной причины заболевания.

Диабетический макулярный отек развивается вследствие поражения сосудов сетчатки глаза, что вызывает изменение проницаемости капилляров, пропотевание и застой жидкости в макулярной области.

При окклюзии центральной вены сетчатки кистозный макулярный отек развивается по причине нарушения венозного оттока, вследствие чего жидкость проникает в околососудистую область и накапливается в центральной зоне сетчатки.

При посттравматических и воспалительных поражениях сетчатки возникают витреоретинальные сращения (соединительнотканные мембраны, соединяющие стекловидное тело с сетчаткой). Вследствие этого стекловидное тело оказывает тракционное (тянущее) воздействие на сетчатку, таким образом, вызывая отек макулы, а иногда и отслоение или разрыв сетчатки.

Тракционный макулярный отек сетчатки

Механизм послеоперационного отека макулы (синдрома Ирвина-Гасса) до конца не изучен. Вероятнее всего, он также вызван формированием витреомакулярных тракций. Из всех офтальмологических операций макулярный отек глаза чаще всего возникает после удаления катаракты. По статистике чаще макулярным отеком осложняется операция экстракапсулярной экстракции (в 6,7% случаев) в сравнении с операцией факоэмульсификации.

Симптомы макулярного отека сетчатки глаза

Клиника макулярного отека обусловлена накоплением жидкости непосредственно в слоях макулы, что вызывает следующие нарушения зрения:

  • нечеткое, смазанное изображение преимущественно в центральной зрительной области;
  • эффект визуальной деформации прямых линий;
  • изображение в ряде случаев может приобретать розоватый цвет;
  • повышенная фоточувствительность, болезненное восприятие яркого света, вплоть до формирования фотофобии;
  • в некоторых случаях наблюдается циркадность ухудшения остроты зрения (циклично, в зависимости от времени суток).
Симптомы отека макулы

При неосложненном течении макулярного отека глаза абсолютной потери зрения чаще всего не происходит, но восстанавливается зрение достаточно медленно – от двух месяцев до года. Хронический отек макулы, сохраняющийся более 6 мес., характеризуется необратимым повреждением зрительных рецепторов сетчатки с последующим их замещением фиброзной тканью и необратимым снижением центрального зрения. Это доказывает актуальность ранней верификации диагноза и необходимость полноценного лечения данной патологии.

Классификация отека макулы

В зависимости от причины, вызвавшей отек макулярной зоны, патогенеза развития и клинических проявлений выделяют следующие виды макулярного отека сетчатки глаза:

Диабетический макулярный отек

Диабетический макулярный отек – это отек, формирующийся в результате осложненного течения сахарного диабета и развития диабетической ретинопатии, при этом в зависимости от площади поражения различают две формы:

  • Фокальный – отек не распространяется на макулярную зону и занимает по площади менее 2-х диаметров диска зрительного нерва (ДЗН).
  • Диффузный занимает более двух диаметров ДЗН и захватывает центральную область сетчатки. Такой отек макулы имеет более неблагоприятное течение, поскольку вызывает дегенеративные процессы с последующим развитием дистрофии сетчатки, стойкими и значительными нарушениями зрительной функции.

Диабетический отек макулы развивается в результате длительного течения сахарного диабета, осложненного диабетической ретинопатией. Механизм его формирования заключается в поражении мелких сосудов сетчатки, выработки эндотелиальных факторов роста. Нарушается проницаемость капилляров, часть плазмы проникает из сосудистого русла в сетчатку, таким образом, вызывая отек макулы. При фокальном отеке основную играет роль развитие микроаневризм сосудов сетчатки. При диффузном диабетическом макулярном отеке происходит поражение всей капиллярной сети сетчатки, расширение капилляров, истончение сосудистой стенки, нарушение проницаемости кровеносных сосудов. Стойкая гипергликемия при отсутствии адекватной коррекции вызывает утолщение и поражение мембраны капилляров, высвобождение свободных радикалов. В итоге это приводит к необратимым изменениям вплоть до гибели фоторецепторов. Наличие и степень отека макулы зависит от давности наличия сахарного диабета, степени коррекции гликемии, типа сахарного диабета, наличия сопутствующих заболеваний (тяжелая артериальная гипертензия, дислипопротеинемия, гипоальбуминемия).

Кистозный макулярный отек

Кистозный макулярный отек (КМО) – это формирование в сетчатке микрополостей (микрокист), заполненных жидкостью. Кистозный макулярный отек объединяет виды макулярного отека, вызванные различными заболеваниями, но имеющие общий патогенетический механизм – в сетчатке происходит накопление транссудата, вызванное изменением целостности гематоофтальмического барьера. В результате этих патологических процессов нарушается соотношение осмотического давления в сетчатке и сосудистой оболочке глаза, что в сочетании с образованием витреоретинальных тракций провоцирует выработку воспалительных факторов (фактор роста эндотелия, а также фактор роста тромбоцитов) и образование избыточного количества жидкости в макулярной области. Если кистозный макулярный отек существует непродолжительное время, то вероятность последующего восстановления высокая. Такой вариант считается относительно безопасным для глаз. При длительном течении кистозного макулярного отека существует риск слияния мелких кистозных образований в крупные кисты, что может привести к ламеллярному разрыву в центральной ямке сетчатки и необратимым нарушениям центрального зрения.

Кистозный макулярный отек

Отек макулы при влажной дистрофии сетчатки

Данный вид макулярного отека связан с возрастными изменениями и возникает у людей в возрасте старше 40 лет при развитии возрастной макулярной дегенерации. «Влажная» (или экссудативная) форма возрастной макулярной дегенерации составляет около 10-20% от всех случаев. В основе патогенетического механизма формирования отека макулы лежит образование новых сосудов, которые, врастая под сетчатку, формируют субретинальную неоваскулярную мембрану. Сквозь нее в макулярную область сетчатки начинает пропотевать жидкость, вызывая последующий ее отек. Это в дальнейшем может привести к локальной отслойке сетчатки, субретинальному кровоизлиянию, гибели фоторецепторов, безвозвратному снижению зрения вплоть до слепоты. Возрастная макулярная дегенерация может прогрессировать с различной скоростью у разных пациентов. Однако, при раннем выявлении развития субретинальной неоваскулярной мембраны и проведении своевременного лечения можно добиться стойкой ремиссии и восстановить зрение.

Макулярный отек глаза при влажной форме макулодистрофии

Диагностика макулярного отека

Отек макулы глаза является серьезной патологией, сопровождающейся утратой центрального зрения и потенциально приводящее к полной слепоте. Своевременное выявление заболевания на ранних стадиях помогает не только сохранить, но и восстановить зрение. Основные диагностические методы выявления заболевания включают как стандартные методы офтальмологического обследования, так и специализированные исследования:

  • Офтальмоскопия позволит выявить выраженный отек сетчатки по характерной картине глазного дна. Однако, небольшой, локальный отек макулярной области иногда визуально не определяется, но его можно заподозрить по комплексу дополнительных косвенных признаков.
  • Тест Амслера используется для выявления метаморфопсий и скотом.
  • Оптическая когерентная томография (ОКТ) признана золотым диагностическим стандартом, позволяет оценить структурные изменения сетчатки, а также ее толщину и объем.
Осмотр глазного дна Томография сетчатки
  • Гейдельбергская ретинальная томография (HRT) верифицирует отек макулярной области и измеряет толщину сетчатой оболочки в центральных отделах.
  • Флюоресцентная ангиография (ФАГ) глазного дна позволяет выявить участки ишемии сетчатки, сосудистые нарушения, в особенности при окклюзии центральной вены.

Диагностический алгоритм определяется врачом индивидуально для каждого конкретного пациента и зависит от типа макулярного отека и наличия сопутствующих офтальмологических заболеваний.

Лечение макулярного отека

Выбор варианта лечения макулярного отека сетчатки глаза различается при разных видах отека, а также может варьировать в зависимости от причин и давности заболевания. Выделяют три основных варианта лечения макулярного отека глаза: консервативное, лазерное и хирургическое.

При диабетическом макулярном отеке самым действенным способом лечения является метод лазерной коагуляции. Лазерное лечение диабетического макулярного отека заключается в коагуляции измененных сосудов и централизации кровотока. Таким образом, купируется отек и предотвращается дальнейшее развитие заболевания. Лечение диабетического макулярного отека также включает интравитреальное введение лекарственных препаратов (кеналог). При пролиферативной диабетической ретинопатии интравитреально может вводиться anti-VEGF, что позволяет улучшить состояние сосудов сетчатки.

Лечение кистозного макулярного отека включает применение системных и местных нестероидных противовоспалительных препаратов, интравитреальное введение пролонгированных глюкокортикостероидов (Озурдекс) и ингибиторов эндотелиальных факторов роста. С целью оптимизации кровообращения в центральной области может также применяться лазерная коагуляция сетчатки.

При экссудативной форме возрастной макулярной дегенерации основное лечение макулярного отека глаза сводится к интравитреальным инъекциям ингибиторов эндотелиального фактора роста (Авастин, Луцентис, Афлиберцепт), что приводит к обратному развитию вновь образованных сосудов, а также восстановлению капиллярной сети и нормализации кровообращения в сетчатке.

Хирургическое лечение макулярного отека является наиболее высокотехнологичным и эффективным методом, когда иные способы лечения либо проявили свою нерезультативность, либо приводят к незначительному или нестойкому улучшению состояния сетчатки в макулярной области и не сопровождаются стабилизацией или повышением зрительных функций.

Оперативное лечение диабетического и кистозного макулярного отека сетчатки глаза заключается в выполнении операции, которая называется витрэктомия. В условиях Клиники им. Святослава Федорова витрэктомия выполняется в формате 25-27G, когда диаметр рабочей части инструмента составляет менее 0,5 мм! Малоинвазивный характер операции позволяет проводить ее в условиях местного обезболивания, без использования общего наркоза и без госпитализации пациента в стационар клиники. В ходе витрэктомии производится иссечение стекловидного тела и удаление эпиретинальных мембран, оказывающих тракционное воздействие на сетчатку и поддерживающих диабетический и кистозный макулярный отек. Лечение отека макулярной области вследствие развития у пациента влажной формы макулярной дегенерации сопровождается удалением субретинально расположенных новообразованных сосудов, формирующих субретинальную неоваскулярную мембрану, являющуюся причиной макулярного отека.

Своевременно проведенное лазерное или хирургическое лечение макулярного отека существенно оптимизирует результаты лечения и значимо влияет на прогноз заболевания. Кроме того, прогноз зависит от этиологии, давности заболевания, наличия сопутствующей патологии, степени выраженности отека и наличия осложнений. Самый благоприятный прогноз отмечают при послеоперационном отеке макулярной области с полным восстановлением зрения и купированием отека за несколько месяцев. Неблагоприятный прогноз для зрительной функции может быть при осложненных формах отека, при формировании дистрофических изменений, разрывов сетчатки, гибели фоторецепторов. Такие патологические процессы могут привести к необратимому нарушению зрительной функции вплоть до полной слепоты.

Микрохирургия глаза. Клиника им. Святослава Федорова оснащена новейшей аппаратурой, которая позволяет провести детальную диагностику и качественное высокотехнологичное лечение с минимальными рисками и максимальным зрительным результатом. Задачей пациента остается лишь следить за своим здоровьем и зрением, и вовремя обратиться к специалисту при наличии тревожных симптомов.

    Диабетический отек макулы (ДМО) является ведущей причиной слепоты у больных сахарным диабетом. По результатам исследования контроля сахарного диабета (СД) и его осложнений (DCCT-международные исследования) у 27 % больных сахарным диабетом 1-го типа (СД 1) развивается отек макулы в течение 9 лет после начала заболевания . Другие исследования показывают, что у пациентов с диабетом 2-го типа (СД 2) распространенность увеличивается с 3 % случаев со стажем заболевания менее 5 лет до 28 % при длительности заболевания 20 лет и более . Заболевание в настоящее время считается многофакторным по происхождению, связанным с рядом системных факторов, включающим длительное течение СД, высокий уровень гликемии, повышенное артериальное давление, нарушение липидного обмена, тип СД, состояние свертывающей системы крови, наличие нефропатии.

    Распространенность ДМО, как правило, выше у пациентов с СД 2, чем с СД 1. Распространенность при СД 1 составляет 11,84 % и 27,15 % при СД 2 . Ежегодная заболеваемость ДМО при СД 1 колеблется от 0,9 % до 2,3 % , а при СД 2 находится в диапазоне от 1,25 % до 1,4 % .

    Много крупных серии исследований посвящено изучению влияния различных условий на заболеваемость ДМО. Частота ДМО возрастает с увеличением длительности диабета с пиком в возрасте около 14 лет и в возрасте более чем в 30 лет . Кроме того, плохой контроль обмена веществ увеличивает риск развития ДМО. Повышение диастолического кровяного давления и дислипидемия также увеличивают распространенность ДМО. В исследовании контроля сахарного диабета и его осложнений (DCCT) было обнаружено, что высокий уровень ЛПНП и соотношение общего холестерина к ЛПВП у больных СД 1 является фактором риска .

    Клиническое описание и классификация. В исследованиях, связанных с сахарным диабетом, макулярный отек характеризуется, как утолщение сетчатки или наличие твердых экссудатов в пределах 1 диаметра диска от центра макулы.

    В ходе многоцентрового клинического исследования по изучению раннего лечения диабетической ретинопатии Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) был предложен термин «клинически значимый макулярный отек» . Макулярный отек является клинически значимым, если присутствует одно из следующих условий : 1) отек сетчатки в пределах 500 мм от центра макулы; 2) твердые экссудаты в пределах 500 мм от центра макулы, если они сопровождаются утолщением сетчатки (которое может выходить за пределы 500 мкм); 3) отек сетчатки в пределах 1 диаметра диска и более, то есть любая зона отека должна попадать в пределы 1 диа¬метра диска от центра макулы.

    ДМО классифицируется также на фокальный и диффузный в зависимости картины на ФАГ. При фокальном ДМО выявляют локальную гиперфлуоресценцию (утечку внутрисосудистой жидкости в интерстициальное пространство из-за проницаемости сосудов) на ФАГ из-за локальной утечки из микроаневризмы. Как правило, эти микроаневризмы окружены отложениями твердых экссудатов. Мультифокальный отек макулы в некоторых случаях путают с диффузным отеком макулы. Эта форма на ФАГ выявляется как несколько очагов утечки из-за наличия множественных микроаневризм. При диффузном ДМО есть области диффузной утечки на ФАГ из-за утечки из интраретинального капиллярного русла и/или интраретинальных микрососудистых аномалий (IRMA) и/или из артериол и венул без очагов утечки из микроаневризмы.

    Кистозный диабетический макулярный отек — результат скопления жидкости в наружном плексиформном и внутреннем ядерном слоях сетчатки в центре возле фовеа с образованием заполненных жидкостью кистовидных образований .

    Введение оптической когерентной томографии изменило взгляд на ДМО и ее классификацию.

    Визуализация макулярной области и границы между стекловидным телом и сетчаткой позволила классифицировать отек макулы следующим образом : 1) Губчатый: губкаподобный отек сетчатки присутствует в 88 % случаев с ДМО. Эта форма в основном ограничивается внешними слоями сетчатки, сетчатка становится гипорефлективной на этих уровнях. 2) Кистозный отек макулы: образование полостей начинается в наружном плексиформном слое. Кистозный макулярный отек, изолированный или в сочетании с диффузными очагами, встречается в 47 % случаев ДМО. На ОКТ кистозный отек макулы представлен снижением интраретинальной рефлективности. «Свежий» кистозный макулярный отек характеризуется наличием псевдокист в наружных слоях; внутренние слои остаются относительно интактными. При длительном существовании кистозного отека стенки кист рассасываются, образуются более крупные сливные полости. 3) Серозная отслойка сетчатки: составляет 15 % всех форм и видна как гипорефлективная область в субфовеальной области сетчатки. Эта форма неизбежно связана с одной из двух первых описанных форм. 4) Тракционная: витреомакулярная тракция может привести к отслойке фовеа. Это может быть диагностировано легко на ОКТ, где видно как задняя часть стекловидного тела вызывает тракцию макулы, в результате чего возникает тракционная отслойка сетчатки. 5) Уплотнение задней гиалоидной мембраны: диагноз может быть легко поставлен на ОКТ даже при субклинической форме. В далеко зашедших случаях, он может быть диагностирован клинически как плотная, блестящая мембрана сетчатки при биомикроскопии.

    В заключение ОКТ дает нам в естественных условиях гистопатологию слоев сетчатки, которая дает более глубокое понимание патогенеза заболевания и мониторинг эффективности лечения.

    Диагностика. Стандартное офтальмологического обследование включает в себя: визометрию, биомикроскопию, тонометрию, офтальмоскопию с помощью асферической линзы высокой диоптрийности или контактной линзы Гольдмана. Помимо стандартного обследования проводят ряд дополнительных исследований.

    Флюоресцентная ангиография (ФАГ) позволяет выявить самые ранние признаки ДМО. Этот метод чувствителен к качественному определению утечки жидкости. ФАГ позволяет нам оценить отек макулы, определяя просачивание флюоресцеина и ишемические участки .

    ФАГ делит ДМО на четыре категории: 1) фокальный / мультифокальный отек — выявляются четко определенные локальные или мультифокальные области просачивания из микроаневризмы; 2) диффузный отек определяется как наличие диффузного просачивания из капиллярного русла сетчатки или любой интраретинальной микрососудистой аномалии (IRMA); 3) кистозный макулярный отек — области диффузного просачивания красителя объединяются в кистозные пространства макулы в поздней фазе ангиографии; 4) ишемическая макулопатия — область ишемии, которую можно рассматривать как область увеличения фовеальной аваскулярной зоны. Наличие макулярной ишемии является важной находкой при принятии решения о типе лечения, чтобы помочь тем пациентам, которые страдают потерей остроты зрения неизвестного происхождения.

    Выводы. Многогранность медов диагностики и обширность классификации позволяют говорить о сложности патогенетических взаимосвязей патологического процесса макулярной зоны при сахарном диабете. Это определяет важность совершенствования методов диагностики для дальнейшей коррекции стандартных схем терапии.

Страница источника: 275

Оглавление Ключевые слова

  • диабетическая ретинопатия
  • диабетический макулярный отек
  • диагностика
  • лечение
  • профилактика

Список сокращений

ГКС – глюкокортикостероиды

ДЗН – диск зрительного нерва

ДМО – диабетический макулярный отек

ДР – диабетическая ретинопатия

ИРМА – интраретинальные микрососудистые аномалии

МКБ 10 – Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра

ОКТ – оптическая когерентная томография

ПДР – пролиферативная диабетическая ретинопатия

ФАГ – флюоресцентная ангиография

ETDRS – Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

VEGF – Vascular Endothelial Growth Factor

1. Краткая информация

1.1 Определение

Диабетическая ретинопатия (ДР) – специфичное позднее микрососудистое осложнение сахарного диабета, развивающееся, как правило, последовательно от изменений, связанных с повышенной проницаемостью и окклюзией ретинальных сосудов до появления новообразованных сосудов и фиброглиальной ткани. Является одним из проявлений генерализованной микроангиопатии.

Диабетический макулярный отек (ДМО) — утолщение сетчатки, связанное с накоплением жидкости в межклеточном пространстве нейроэпителия вследствие нарушения внутреннего гематоретинального барьера и несоответствия между выходом жидкости и способности к ее реабсорбции клетками пигментного эпителия.

1.2 Этиология и патогенез

В основе патогенеза ДР лежит ишемия, развивающаяся из-за окклюзии капилляров сетчатки. Причиной нарушения перфузии сетчатки является поражение эндотелия сосудов (эндотелиальный стресс), возникающее вследствие резкого усиления ретинального кровотока в условиях гипергликемии и приводящее к образованию тромбов в капиллярном русле. Открытие шунтов (интраретинальных микрососудистых аномалий, ИРМА) в ответ на значительное снижение кровоснабжения лишь усугубляет ситуацию, поскольку перераспределяет кровоток в обход неперфузируемой сетчатки. Повреждение эндотелия, усиление агрегации тромбоцитов и активация факторов коагуляции способствует окклюзии капилляров. Важная роль в этом процессе принадлежит свободным радикалам, которые оказывают повреждающее действие на эндотелиальные клетки.

Увеличение площади ишемии приводит к повышению экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста VEGF (vascular endothelial growth factor). Увеличение выработки VEGF выше критического уровня способствует развитию основных клинических проявлений диабетического поражения сетчатки – макулярному отеку и неоваскуляризации.

Воздействуя на эндотелиальные белки плотных межклеточных контактов, VEGF вызывает увеличение сосудистой проницаемости. Это в свою очередь усиливает экссудацию и накопление экстрацеллюлярной жидкости и белков в ткани сетчатки. Жидкость, которая проходит через стенку капилляров, в норме должна реабсорбироваться пигментным эпителием (наружный гематоретинальный барьер) и соседними капиллярами сетчатки. Когда диффузия превышает потенциальные возможности пигментного эпителия и капилляров к реабсорбции жидкостей, возникают клинические признаки макулярного отека.

Процесс ангиогенеза – это упорядоченная последовательность сложных биохимических процессов:

  • активация эндотелиальных клеток и изменение их формы;
  • перицеллюлярная секреция протеаз и деградация матрикса;
  • миграция эндотелиальных клеток;
  • пролиферация и инвазия внеклеточного матрикса тяжами продвигающихся вперед эндотелиальных клеток;
  • дифференцировка тяжей клеток в имеющие просвет сосуды, которые формируют капиллярные петли и аркады при отсутствии базальной мембраны.

Изменения в экстрацеллюлярном матриксе, обеспечивающие миграцию эндотелиальных клеток, повышенная экспрессия VEGF, разрушение контактов между эндотелиальными клетками способствуют появлению новообразованных сосудов, которые растут по задней поверхности стекловидного тела. Стенка новообразованного сосуда неполноценна, что приводит к выходу за его пределы как компонентов плазмы, так и цельной крови. Это стимулирует разрастание соединительной ткани в зонах неоваскуляризации. Поскольку соединительная ткань всегда стремится к сокращению, а адгезия фиброваскулярного конгломерата к задней поверхности стекловидного тела очень плотная, то развивается отслойка стекловидного тела. Как правило, в этот момент происходит разрыв новообразованного сосуда с развитием преретинальных (перед поверхностью сетчатки) или витреальных (в полость стекловидного тела) кровоизлияний. Рецидивирующие кровоизлияния и происходящее вследствие этого рубцевание задних отделов стекловидного тела ведут к образованию патологических витреоретинальных сращений, которые могут вызвать тракционную отслойку сетчатки.

1.3 Эпидемиология

Диабетические поражения сетчатки (пролиферативная ретинопатия и макулярный отек) являются основной причиной слепоты среди лиц трудоспособного возраста в экономически развитых странах и третьей по частоте причиной снижения зрения у лиц старше 65 лет (после возрастной макулярной дегенерации и глаукомы). В целом, при длительности сахарного диабета более 15 лет, примерно 2% пациентов являются слепыми и 10% — слабовидящими .

1.4 Кодирование по МКБ 10

H36.0* Диабетическая ретинопатия (E10-E14+ с общим четвертым знаком .3)

1.5 Классификация

Классификация ДР, предложенная Kohner E. и Porta M. (1991 г.) выделяет три стадии заболевания:

  1. непролиферативная ДР;
  2. препролиферативная ДР;
  3. пролиферативная ДР.

Осложненные формы ПДР включают развитие рубеоза радужки и вторичной неоваскулярной глаукомы, организовавшегося гемофтальма, тракционного синдрома и/или тракционной отслойки сетчатки вследствие образования витреоретинальных фиброглиальных шварт.

Таблица 1 – Классификация и клинические проявления диабетической ретинопатии ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, 1991)

Уровень по ETDRS

Стадия ретинопатии

Офтальмоскопическая картина

Непролиферативная диабетическая ретинопатия

нет ретинопатии

Микроаневризмы и другие изменения отсутствуют.

Может быть расширение венул сетчатки.

14-35

начальная

Незначительное количество микроаневризм и микрогеморрагий.

Могут выявляться “твердые” и “мягкие” экссудаты

умеренная

Один из признаков:

— умеренное количество микроаневризм и геморрагий;

— умеренно выраженные интраретинальные микрососудистые аномалии (ИРМА) в одном квадранте.

выраженная

Оба признака 43 уровня или один из признаков:

— множественные микроаневризмы и микрогеморрагии в двух-трех квадрантах;

— множественные зоны ИРМА в одном-трех квадрантах;

— четкообразность венул хотя бы в одном квадранте

тяжелая

Сочетание двух-трех признаков 47 уровня или один из признаков:

— множественные микроаневризмы и микрогеморрагии во всех квадрантах;

— выраженные ИРМА хотя бы в одном квадранте;

— четкообразность венул в двух и более квадрантах.

Пролиферативная диабетическая ретинопатия

начальная

Один из признаков:

— фиброз на диске зрительного нерва (ДЗН) или сетчатке без неоваскуляризации.

— неоваскуляризация сетчатки меньше половины площади ДЗН;

выраженная

Один из признаков:

— неоваскуляризация сетчатки более половины площади ДЗН;

— неоваскуляризация ДЗН менее трети его площади;

— неоваскуляризация сетчатки менее половины площади ДЗН без неоваскуляризации ДЗН, но при наличии преретинальной или витреальной геморрагии площадью менее 1,5 ДЗН.

тяжелая (высокого риска 1)

Один из признаков:

— преретинальная или витреальная геморрагия площадью более 1,5 ДЗН,

— преретинальная или витреальная геморрагия площадью менее 1,5 ДЗН в сочетание с неоваскуляризацией сетчатки более половины площади ДЗН;

— преретинальная или витреальная геморрагия площадью менее 1,5 ДЗН в сочетании с неоваскуляризация ДЗН менее трети его площади;

— неоваскуляризация ДЗН более трети его площади.

тяжелая (высокого риска 2)

Неоваскуляризация ДЗН более трети его площади и преретинальная или витреальная геморрагия площадью более 1,5 ДЗН.

81-85

далеко зашедшая

Один и более признаков:

— невозможно оценить площадь неоваскуляризации;

— глазное дно офтальмоскопируется частично или не офтальмоскопируется в заднем полюсе;

— преретинальная или витреальная геморрагия в заднем полюсе площадью более 4 ДЗН;

— ретиношизис в макулярной зоне.

градация невозможна

Глазное дно не офтальмоскопируется даже фрагментарно

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1b).

Комментарии: Приведенная классификация Kohner E. и Porta M. проста и удобна в практическом применении, в ней четко прослеживается стадийность процесса диабетического поражения сетчатки. Она легко адаптируется к самой полной на сегодняшний день классификации ETDRS (таблица 1), которая применяется в специализированных диабетологических центрах и отделениях лазерной микрохирургии глаза, при этом не нарушается единство лечебно-диагностического процесса.

1.6 Клиническая картина

Жалобы на снижение зрения длительное время могут отсутствовать. При поражении макулярной области возникают жалобы на затуманивание и снижение зрения, отмечаются метаморфопсии, появление темного пятна перед глазом. При пролиферативной диабетической ретинопатии могут появляться пятна в поле зрения, плавающие помутнения как диффузные, так и в виде сгустков, может быть ощущение «завесы» и выпадения поля зрения. Возможны жалобы на ухудшение сумеречного зрения .

Непролиферативная ретинопатия — на глазном дне выявляют микроаневризмы, кровоизлияния (штрихообразные, округлые), твердые экссудаты – на границе ретинального отека. Единичные мягкие экссудаты и ИРМА формируются в ответ на ишемию сетчатки. Происходит активация шунтов как защитный механизм против нарастающего нарушения перфузии сетчатки. Однако сброс крови в систему шунтов в обход ишемизированных зон еще больше снижает перфузию (феномен «обкрадывания») .

Препролиферативная ретинопатия – значительное увеличение кровоизлияний, венозные и интраретинальные микрососудистые аномалии. Для правильного определения препролиферативной стадии используется правило «4-2-1» — множественные кровоизлияния в сетчатку в 4-х квадрантах, венозные аномалии в 2-х квадрантах, выраженные ИРМА хотя бы в 1-ом квадранте .

Пролиферативная ретинопатия – характеризуется 2 компонентами: сосудистым (неоваскуляризация) и соединительнотканным (фиброз). Обнаруживают новообразованные сосуды, растущие по задней поверхности стекловидного тела, несостоятельность стенки которых приводит к частым рецидивирующим кровоизлияниям. Вследствие частых кровоизлияний происходит рубцевание задних отделов стекловидного тела, что может вызвать тракционную отслойку сетчатки .

Диабетическая макулопатия. Выделяют 2 формы. Отечная макулопатия (ДМО) связана с локальной диффузией жидкости из микроаневризм или измененных сосудов, характеризуется утратой фовеолярного рефлекса, утолщением сетчатки в макулярной зоне, отложением «твердых» экссудатов. Длительно существующий макулярный отек может привести к кистозным изменением сетчатке с формированием прозрачных микрокист). Ишемическая макулопатия связана с резким нарушением кровотока в центральных отделах сетчатки, проявляется ишемическими «тонкими» отеками.

Транзиторная ретинопатия – возможна на фоне быстрого снижения уровня гликемии у пациентов с выраженной декомпенсацией сахарного диабета. Характеризуется появлением большого количества «мягких» экссудатов и ретинальных геморрагий. Течение доброкачественное, ЛКС не требуется. Изменения подвергаются регрессии в течение нескольких месяцев .

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Возможно отсутствие жалоб в течение продолжительного времени, несмотря на прогрессирование заболевания. Пациенты с ДР могут жаловаться на снижение остроты зрения, плавающие помутнения. При ДМО пациенты отмечают искажения предметов, «пятно» перед взором, снижение остроты зрения .

Из общего анамнеза важно уточнить давность сахарного диабета и степень контроля заболевания (уровень сахара крови, гликированного гемоглобина), наличие артериальной гипертензии, макрососудистых или иных микрососудистых осложнений сахарного диабета .

2.2 Физикальное обследование

Физикальное обследование при ДР и ДМО выполняется с использованием диагностического оборудования и описано в разделе 2.4 Инструментальная диагностика.

2.3 Лабораторная диагностика

Проводят следующие лабораторные исследования:

  • клинический анализ крови;
  • биохимический анализ крови, включающий исследование глюкозы крови, гликированного гемоглобина (HbA1c), содержание общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности;
  • клинический анализ мочи.

2.4 Инструментальная диагностика

На этапе постановки диагноза и повторных обследований:

  • Визометрия рекомендуется всем пациентам .

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

  • Тонометрия рекомендуется всем пациентам .

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3)

  • Биомикроскопия переднего отдела глаза рекомендуется всем пациентам .

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

  • Биомикроскопия глазного дна в условиях медикаментозного мидриаза рекомендуется всем пациентам .

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

  • Оптическая когерентная томография (ОКТ) сетчатки рекомендуется с целью количественной оценки ДМО и мониторинга его изменения .

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

  • Флюоресцентная ангиография (ФАГ) рекомендуется с целью оценки показаний для лазеркоагуляции сетчатки и при подозрении на ишемическую макулопатию .

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

  • Фотографирование глазного дна с помощью фундус-камеры рекомендуется для объективизации и мониторинга изменений на глазном дне .

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

  • Ультразвуковое исследование глазного яблока рекомендуется для оценки внутриглазных изменений при недостаточной прозрачности оптических сред .

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

  • Периметрия рекомендуется с целью оценки функции сетчатки и проводящих путей .

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1a)

  • Электрофизиологическое исследование рекомендуется с целью оценки функции сетчатки и проводящих путей .

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1a)

3. Лечение

  • На всех стадиях ДР рекомендуется междисциплинарное ведение пациента с целью компенсации системных нарушений (нормализация уровня гликемии, артериального давления и показателей липидного обмена) .

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1b

  • На стадии непролиферативной ДР специального офтальмологического лечения не требуется .

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2a)

3.1 Консервативное лечение

 Несмотря на отсутствие данных исследований наивысшего уровня доказательности относительно эффективности при ДР и ДМО, возможно применение лекарственных препаратов: ангиопротекторов и корректоров микроциркуляции, антиоксидантов и антигипоксантов, фенофибрата и других.

3.2 Хирургическое лечение

3.2.1 Лазерное лечение

  • На стадии препролиферативной ДР возможно проведение панретинальной лазерной коагуляции .

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1a)

  • На стадии пролиферативной ДР рекомендуется панретинальная лазерная коагуляция .

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1а)

  • При наличии клинически значимого ДМО рекомендуются лазерная коагуляция сетчатки, возможно в сочетании с интравитреальными инъекциями ингибиторов ангиогенеза – препаратов ранибизумаб** , афлиберцепт или бевацизумаб#** – или глюкокортикостероида в виде импланта для интравитреального введения .

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1a)

Комментарии: Стандартная панретинальная лазеркоагуляция обычно осуществляется за несколько сеансов. Сеансы панретинальной лазеркоагуляции могут проводиться как в стационарных, так и в амбулаторных условиях под инстилляционной анестезией, при максимальном медикаментозном мидриазе.

Лазеркоагуляцию обычно начинают с нижних отделов средней периферии, так как эти зоны могут стать недоступными в случае возникновения кровоизлияния в стекловидное тело. Далее лазерное воздействие продолжают с носовой стороны от ДЗН, на верхней периферии и завершают в области височной периферии. Коагуляты наносят на всю поверхность средней периферии глазного дна от височных сосудистых аркад. При наличии пролиферативной ДР с неоваскуляризацией радужки и/или угла передней камеры необходимо коагулировать также крайние периферические отделы сетчатки.

Показанием к незамедлительному проведению панретинальной лазеркоагуляции является пролиферативная ДР в сочетании с «факторами высокого риска снижения зрения», которые определяются как:

— препапиллярные новообразованные сосуды, размер которых превышает или равен 1/4-1/3 площади ДЗН,

— и/или препапиллярные новообразованные сосуды любого размера в сочетании с интравитреальным или преретинальным кровоизлиянием,

— и/или преретинальные новообразованные сосуды, размер которых превышает ? площади диска в сочетании с интравитреальным или преретинальным кровоизлиянием.

При уровне гликированного гемоглобина более 10% и наличии пролиферативной ДР панретинальная лазеркоагуляция должна проводиться, не дожидаясь существенного улучшения контроля гликемии.

3.2.2 Оперативное лечение

  • При наличии клинически значимого ДМО рекомендуются интравитреальные инъекции ингибиторов ангиогенеза – препаратов ранибизумаб** , афлиберцепт , бевацизумаб#** – или глюкокортикостероидов в виде импланта для интравитреального введения , возможно в сочетании с лазерной коагуляцией сетчатки .
  • Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1а)
  • При наличии ДМО тракционного генеза рекомендуется хирургическое лечение – витрэктомия .
  • Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1а)
  • При пролиферативной ДР, осложненной организовавшимся гемофтальмом, тракционной (или тракционно-регматогенной) отслойкой сетчатки с захватом области макулы рекомендуется хирургическое лечение – витрэктомия .
  • Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1а)

Комментарии: Подготовка пациента к лазерному или хирургическому вмешательствам осуществляются в кооперации с эндокринологом, терапевтом. При необходимости назначают консультацию нефролога (при нарушении функции почек), кардиолога (при наличии осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы), невропатолога (при наличии диабетической нейропатии), подиатра и/или хирурга (при синдроме диабетической стопы).

    • Ранибизумаб** — лечебный фрагмент антитела, разработанный специально для офтальмологического использования, который связывает и ингибирует биологическую активность всех изоформ человеческого VEGF-A.

Протокол применения ранибизумаба** при ДМО включает 3 обязательных ежемесячных инъекции («нагрузочная» фаза) в начале лечения. Ежемесячные инъекции продолжают до достижения максимальной стабильной остроты зрения и/или до стабилизации клинической картины заболевания на фоне продолжающегося лечения (в течение одного месяца после последней ежемесячной инъекции). В дальнейшем периодичность контроля состояния и лечения устанавливает врач в зависимости от течения заболевания .

    • Афлиберцепт – это рекомбинантный гибридный белок, состоящий из фрагментов внеклеточных доменов человеческих рецепторов VEGF 1 (VEGFR-1) и 2 (VEGFR-2), соединенных с Fc-фрагментом человеческого иммуноглобулина G (IgG1), связывает VEGF-A, VEGF-В (сосудистый эндотелиальный фактор роста А и В) и плацентарный фактор роста.

Протокол применения афлиберцепта включает 5 ежемесячных «нагрузочных» инъекций препарата. Далее инъекции проводят с интервалом в 2 месяца. Через 12 месяцев лечения интервал между инъекциями может быть увеличен (на основании данных оценки остроты зрения и анатомических показателей), периодичность контроля состояния и лечения устанавливает врач в зависимости от течения заболевания .

Бевацизумаб#** – гуманизированное рекомбинантное гиперхимерное моноклональное антитело, селективно связывает все изоформы VEGF и нейтрализует его. Препарат блокирует связывание фактора роста с его рецепторами 1 и 2 типа (VEGFR1 и VEGFR2) на поверхности эндотелиальных клеток . Бевацизумаб#** одобрен для применения в офтальмологии Всемирной организацией здравоохранения и указан в разделе 21 «Офтальмологические средства» Перечня основных лекарственных средств . Учитывая отсутствие в инструкции прямых показаний к интравитреальному введению препарата, использование бевацизумаба#** при ДМО возможно на основании заключения врачебной комиссии в соответствии с рекомендациями ВОЗ.

Интравитреальное введение глюкокортикостероида в виде импланта рекомендуется у пациентов с ДМО, резистентным к ингибиторам ангиогенеза и лазерному лечению, особенно в случаях артифакии .

При интравитреальном введении ингибиторов ангиогенеза или глюкокортикостероида в виде импланта следует учитывать потенциальный риск осложнений, таких как инфекционный и неинфенкционный эндофтальмит, ятроеннная катаракта, гемофтальм, отслойка сетчатки и другие.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1a)

4. Реабилитация

  • Рекомендуется подбор средств оптической коррекции для слабовидящих (очки, в том числе с дополнительным увеличением и встроенными монокулярами, ручные или стационарные лупы, электронные увеличивающие приборы и другие) .

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

  • Рекомендуется устранение модифицируемых факторов риска возникновения и прогрессирования ДР и ДМО — компенсация сахарного диабета (нормализация уровня гликемии согласно целевым показателям гликированного гемоглобина (таблица 2)), контроль артериального давления и показателей липидного обмена согласно целевым показателям (таблица 3), изменение образа жизни (соблюдение диеты, сохранение двигательной активности) .

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2а)

 Таблица 2. Целевые показатели контроля гликированного гемоглобина у пациентов с сахарным диабетом

Критерии прогноза

Целевые значения

Молодой возраст

Средний возраст

Пожилой возраст и/или ожидаемая продолжительность жизни < 5 лет

Нет тяжелых макрососудистых осложнений и/или риска тяжелой гипогликемии

< 6,5%

< 7,0%

< 7,5%

Есть тяжелые макрососудистые осложнения и/или риск тяжелой гипогликемии

< 7,0%

< 7,5%

< 8,0%

Таблица 3. Целевые показатели контроля липидного обмена у пациентов с сахарным диабетом

Показатель, ммоль/л

Целевые значения

мужчины

женщины

Общий холестерин

менее 4,5

Липопротеины низкой плотности

менее 2,6

Липопротеины высокой плотности

более 1,0

более 1,2

Триглицериды

менее 1,7

Комментарии:

  • Выявление групп риска по ДР проводится совместно с эндокринологом

Пациенты, страдающие сахарным диабетом, должны находиться под систематическим наблюдением офтальмолога, которое должно строиться по следующим принципам:

    1. пациент должен быть осмотрен офтальмологом сразу же (или как можно раньше) после установления диагноза «сахарный диабет»;
    2. если при первичном осмотре не выявлено диабетических изменений глаз, дальнейшие осмотры проводятся не реже одного раза в год;
    3. если при первичном осмотре выявлена непролиферативная ДР, дальнейшие осмотры проводятся не реже двух раз в год;
    4. если при первичном осмотре выявлена пре- или пролиферативная ДР, дальнейшие осмотры проводятся не реже трех раз в год;
    5. при наличии ДМО осмотры проводятся не реже трех раз в год;
    6. пациенты с сохраняющимся высоким уровнем гликемии (уровень гликированного гемоглобина HbA1c более 9%) и протеинурией должны осматриваться офтальмологом не реже одного раза в 6-8 месяцев даже при отсутствии патологических изменений на глазном дне при первичном осмотре;
    7. необходимо производить офтальмологическое обследование всех пациентов с сахарным диабетом перед началом интенсивной инсулинотерапии (или перевода на инсулинотерапию);
    8. при неожиданном снижении остроты зрения или появлении у пациентов с сахарным диабетом каких-либо жалоб со стороны органа зрения, обследование должно быть проведено немедленно, вне зависимости от сроков очередного визита к офтальмологу;
    9. офтальмологическое обследование женщин, страдающих сахарным диабетом и пожелавших иметь ребенка, необходимо проводить до зачатия (в период планирования беременности) и каждые 3 месяца после ее подтверждения;
    10. вероятность развития ДР в препубертатном возрасте невелика, поэтому дети в возрасте до 10 лет осматриваются один раз в 2-3 года.

Следует учитывать, что риск развития и прогрессирования ДР и ДМО возрастает при определенных состояниях и периодах жизни пациента, сопряженных с нарушениями гормонального статуса (беременность, состояние после искусственного прерывания беременности, пубертатный возраст и другие).

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

  1. Разъясняйте пациентам прогноз и потенциальную ценность лечения в соответствии с офтальмологическим и функциональным статусом.
  2. Настоятельно советуйте пациентам с сахарным диабетом регулярно проходить обследования с расширенным зрачком на предмет раннего выявления ДР.
  3. Предупреждайте пациентов с заболеванием одного глаза о необходимости контролировать зрение другого глаза и периодически посещать врача даже при отсутствии симптомов; при возникновении новых или значительных нарушений зрения к врачу следует обратиться незамедлительно.
  4. Предупреждайте пациентов, получающих интравитреальные инъекции, о необходимости незамедлительно сообщать о симптомах, указывающих на воспаление (эндофтальмит): боли в глазах или увеличении неприятных ощущений в глазу, усилении покраснения глаз, нечеткости или снижении зрения, увеличении светочувствительности или увеличении числа «летающих мушек» в поле зрения.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Название группы: Диабетическая ретинопатия, диабетический макулярный отек

МКБ коды: H36.0

Вид медицинской помощи: специализированная, в том числе высокотехнологичная

Возрастная группа: взрослые, дети.

Условия оказания медицинской помощи: стационарно, в дневном стационаре, амбулаторно

Форма оказания медицинской помощи: плановая

Критерии качества

Уровень достоверности доказательств

Уровень убедительности рекомендаций

1.

Выполнена визометрия

1b

А

2.

Выполнена биомикроскопия глаза

1b

А

3.

Выполнена офтальмоскопия и/или биомикроскопия глазного дна в условиях мидриаза

1b

А

4.

Выполнена лазерная коагуляция сетчатки и/или интравитреальное введение ингибитора ангиогенеза и/или лекарственных препаратов группы глюкокортикостероиды и/или терапия лекарственными препаратами группы антиоксиданты и/или антигипоксанты и/или гиполипидемические препараты и/или ангиопротекторы и/или хирургическое вмешательство (в зависимости от медицинских показаний и при отсутствии медицинских противопоказаний)

1b

А

5.

Достигнута стабилизация или повышение корригированной остроты зрения на момент выписки из стационара

1b

А

6.

Достигнута стабилизация или уменьшение клинических проявлений диабетической ретинопатии на момент выписки из стационара

1b

А

Список литературы

1.         Аветисов С.Э., Егоров Е.А., Мошетова Л.К., Нероев В.В., Тахчиди Х.П. «Офтальмология. Национальное руководство. Краткое издание» – М.-«Гэотар-Медиа»-2014.-756с.

2.         Бровкина А.Ф., Астахов Ю.С. «Руководство по клинической офтальмологии» – М. – «Медицинское информационное агентство» — 2014. – 955с.

3.         Всемирная организация здравоохранения. Отбор и использование основных лекарственных средств. Пер. с англ. http: //apps.who.int/ medicinedocs/en/d/Js21434ru/

4.         Дедов И.И., Шестакова М.В. «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом», 7-й выпуск // Сахарный диабет (спецвыпуск №1).- М.- 2015.- 111с.

5.         Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Луцентис от 15.02.2014г.

6.         Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Озурдекс от 28.03.2016.

7.         Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Эйлеа от 29.03.2016.

8.         Boyer D.S., Yoon Y., Belfort R., Jr. et al. Ozurdex MEAD Study Group. Three-year, randomized, sham-controlled trial of dexamethasone intravitreal implant in patients with diabetic macular edema. Ophthalmology.2014; 121: 1904-1914

9.         Brown DM, Schmidt-Erfurth U., Do DV et al. Intravitreal aflibercept for diabetic macular edema. 100 week results from the VISTA and VIVID studies. Ophthalmology. 2015; 122:1-9.

10.       Callanan DG, Gupta S, Boyer DS et al. Ozurdex PLACID Study Group. Dexamethasone intravitreal implant in combination with laser photocoagulation for the treatment of diffuse diabetic macular edema. Ophthalmology. 2013;120(9):1843-51.

11.       Diabetes Control and Complication Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complication in insulin dependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med.- 1993.- V. 329.- P. 977-86.

12.       Diabetes Control and Complication Trial Research Group. The relationship of glycemic exposure (HbA1с) to the risk of development and progression of retinopathy in the Diabetes Control and Complication Trial // Diabetes.- 1995.- V. 44.- P.- 968-983.

13.       Diabetic Retinopathy Clinical Research Network. Elman M.J., Aiello L.P., Beck R.W. et al. Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema // Ophthalmology. – 2010. – Vol. 117, N 6. – P.1064-1077

14.       Diabetic Retinopathy Clinical Research Network, Elman M.J., Qin H., Aiello L.P. et al. Intravitreal ranibizumab for diabetic macular edema with prompt versus deferred laser treatment: three-year randomized trial results. Ophthalmology.2012; 119 (11): 2312-2318.

15.       Diabetic Retinopathy Clinical Research Network. Wells JA, Glassman AR, Ayala AR et al. Aflibercept, Bevacizumab, or Ranibizumab for Diabetic Macular Edema. N Engl J Med. 2015; 372: 1193-1203

16.       Diabetic Retinopathy Study Research Group. Report No 8. Photocoagulation treatment of proliferative diabetic retinopathy. Clinical application of diabetic retinopathy study (DRS) findings // Ophthalmology.- 1981.- V. 88.- P. 583-600.

17.       Diabetic Retinopathy Study Research Group. Report No 14. Indications for photocoagulation treatment of diabetic retinopathy // Int. Ophthalmol. Clin.- 1987.- V. 27.- P. 239-252.

18.       Do D.V., Nguyen Q.D, Boyer D, et al. One-year outcomes of the DA Vinci Study of VEGF Trap-Eye in eyes with diabetic macular edema. Ophthalmology. 2012; 119: 1658-1665.

19.       Do D.V., Schmidt-Erfurth U., Gonzalez V.H, et al. The DA VINCI Study: phase 2 primary results of VEGF Trap-Eye in patients with diabetic macular edema. Ophthalmology. 2011; 118: 1819-1826.

20.       Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. Early photocoagulation for diabetic retinopathy. ETDRS report No 9 // Ophthalmology.- 1991.- V.98.- P. 766-785.

21.       Elman M.J., Ayala A., Bressler N.M. et al.; Diabetic Retinopathy Clinical Research Network. Intravitreal Ranibizumab for diabetic macular edema with prompt versus deferred laser treatment: 5-year randomized trial results. Ophthalmology. 2015; 122 (2): 375-381.

22.       Haller J. A., Kuppermann B. D., Blumenkranz M. S. et al.; Dexamethasone DDS Phase II Study Group. Randomized controlled trial of an intravitreous dexamethasone drug delivery system in patients with diabetic macular edema. Arch. Ophthalmol. 2010; 128 (3): 289-296.

23.       Henry E. Wiley, Darby J.S. Thompson, Clare Bailey, Emily Y. Chew, et al. A Crossover Design for Comparative Efficacy: A 36-Week Randomized Trial of Bevacizumab and Ranibizumab for Diabetic Macular Edema.// Ophthalmology. 2016 Apr; 123(4): 841–849.

24.       Jampol, Glassman, Bressler, Wells, Ayala; Diabetic Retinopathy Clinical Research Network. Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Comparative Effectiveness Trial for Diabetic Macular Edema: Additional Efficacy Post Hoc Analyses of a Randomized Clinical Trial. // JAMA Ophthalmol. 2016 Dec 1;134(12).

25.       John A. Wells, Adam R. Glassman, et al. Aflibercept, Bevacizumab, or Ranibizumab for Diabetic Macular Edema. Two-Year Results from a Comparative Effectiveness Randomized Clinical Trial. Ophthalmology 2016; 123(6):1351-1359.

26.       Keech A.C., Mitchell P., Summanen P.A. et al. FIELD study investigators. Effect of fenofibrate on the need for laser treatment for diabetic retinopathy (FIELD study): a randomised controlled trial // Lancet.- 2007.- V. 370.- P. 1687-1697.

27.       Keech A.C., Simes R.J., Barter P. et al. FIELD study investigators. Effect of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial // Lancet.- 2005.- V. 366.- P. 1849-1861.

28.       Klein R., Klein B.E.K., Moss S.E. et al. The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy: II. Prevalence and risk of diabetic retinopathy when age at diagnosis is less than 30 years // Arch Ophthalmol.- 1984.- V. 102.- P. 520-526.

29.       Klein R., Klein B.E.K., Moss S.E. et al. The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy: III. Prevalence and risk of diabetic retinopathy when age at diagnosis is 30 or more years // Arch Ophthalmol.- 1984.- V. 102.- P. 527-532.

30.       Klein R., Klein B.E.K., Moss S.E. et al. The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy: XI. The incidence of macular edema // Ophthalmology.- 1989.- V. 96.- P.1501-1510.

31.       Ma?gorzata W., Diana D., Agnieszka B., Zofia M. Bevacizumab intravitreal injections in the treatment of diabetic macular oedema. Klin Oczna. 2013;115(1):15-9

32.       Massin P., Bandello F., Garweg J.G. et al. Safety and efficacy of ranibizumab in diabetic macular edema (RESOLVE Study): a 12-month, randomized, controlled, double-masked, multicenter phase II study // Diabetes Care. – 2010. – V. 33, N 11. – P.2399-2405.

33.       Mitchell P., Bandello F., Schmidt-Erfurth U. The RESTORE study: ranibizumab monotherapy or combined with laser versus laser monotherapy for diabetic macular edema // Ophthalmology.- 2011.- V. 118, N. 4.- P. 615-25.

34.       Papadopoulos N, Martin J, Ruan Q, et al. Binding and neutralization of vascular endothelial growth factor (VEGF) and related ligands by VEGF Trap, ranibizumab and bevacizumab. Angiogenesis. 2012; 15: 171–185.

35.       Porta M, Kohner EM, Screening for diabetic retinopathy in Europe // Diabetic Medicine.- 1991.- V. 8.- P. 197-198.

36.       Schields М.В. Glaucoma in diabetic patients / In: Ocular problems in diabetes mellitus / — Blackwell Scientific Publ.- Boston.- 1992.- P. 307-319.

37.       Sibel Demirel, Colby Argo, Aniruddha Agarwal, Jacob Parriott, et al. Updates on the Clinical Trials in Diabetic Macular Edema. // Middle East Afr J Ophthalmol. 2016 Jan-Mar; 23(1): 3–12.

38.       Stephenson J., Fuller J.H. and EURODIAB IDDM Complications Study. Microvascular and acute complications in IDDM patients: the EURODIAB IDDM Complications Study // Diabetologia.- 1994.- V. 37.- P. 278-285.

39.       Stratton I.M., Kohner E.M., Aldington S.J. et al. UKPDS 50: risk factors for incidence and progression of diabetic retinopathy in type 2 diabetes over 6 years from diagnosis // Diabetologia.- 2001.- V. 44.- P. 156-163.

40.       UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes: UKPDS 33 // Lancet.- 1998.- V. 352.- P. 837-853.

41.       Wells, Glassman, Jampol, Aiello, Antoszyk, Baker, et al. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network. Association of Baseline Visual Acuity and Retinal Thickness With 1-Year Efficacy of Aflibercept, Bevacizumab, and Ranibizumab for Diabetic Macular Edema.// JAMA Ophthalmol. 2016 Feb;134(2):127-34.

42.       WHO. Prevention of blindness from diabetes mellitus // Report of a WHO consultation in Geneva 9-11 November 2005.- Switzerland.- WHO press.- 2005.- 39 p.

Приложение А1. Состав рабочей группы

  1. Астахов Ю.С., д.м.н., руководитель группы, ООО «Ассоциация врачей-офтальмологов»,
  2. Зайцева О.В., к.м.н., ООО «Ассоциация врачей-офтальмологов»,
  3. Охоцимская Т.Д., к.м.н., ООО «Ассоциация врачей-офтальмологов»,
  4. Рябина М.В., к.м.н., ООО «Ассоциация врачей-офтальмологов»,
  5. Шадричев Ф.Е., ООО «Ассоциация врачей-офтальмологов»,
  6. Григорьева Н.Н., к.м.н., ООО «Ассоциация врачей-офтальмологов».

Конфликт интересов отсутствует.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных, библиотечные ресурсы. Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств: доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрайновскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE, а также монографии и статьи в ведущих специализированных рецензируемых отечественных медицинских журналах по данной тематике. Глубина поиска составляла 10 лет. Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств: консенсус экспертов, оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой.

# — данным знаком обозначается лекарственный препарат, который используется по показаниям, которые не входят в инструкцию по применению лекарственного препарата.

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

Врачи-офтальмологи

Таблица 1 – Уровни достоверности доказательств.

Уровень достоверности

Тип данных

Мета анализ рандомизированных контролируемых исследований (РКИ)

1b

Хотя бы одно РКИ

Хотя бы одно хорошо выполненное контролируемое исследование без рандомизации

2b

Хотя бы одно хорошо выполненное квазиэкспериментальное исследование

Хорошо выполненные не экспериментальные исследования: сравнительные, корреляционные или «случай-контроль»

Экспертное консенсусное мнение либо клинический опыт признанного авторитета

Таблица 2 – Уровни убедительности рекомендаций.

Уровень убедительности

Основание рекомендации

А

Основана на клинических исследованиях хорошего качества, по своей тематике непосредственно применимых к данной специфической рекомендации, включающих по меньшей мере одно РКИ

В

Основана на результатах клинических исследований хорошего дизайна, но без рандомизации

С

Составлена при отсутствии клинических исследований хорошего качества, непосредственно применимых к данной рекомендации

Порядок обновления клинических рекомендаций.

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем один раз в три года или при появлении новой информации о тактике ведения пациентов с данным заболеванием. Решение об обновлении принимает МЗ РФ на основе предложений, представленных медицинскими некоммерческими профессиональными организациями. Сформированные предложения должны учитывать результаты комплексной оценки лекарственных препаратов, медицинских изделий, а также результаты клинической апробации.

Приложение А3. Связанные документы

1.         Международная классификация болезней, травм и состояний, влияющих на здоровье, 10-го пересмотра (МКБ-10) (Всемирная организация здравоохранения) 1994 г.

2.         Номенклатура медицинских услуг (Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации) 2011.

3.         Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21.11.2011 № 323 Ф3.

4.         Приказ Минздрава России от 12.11.2012 № 902н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи взрослому населению при заболеваниях глаза, его придаточного аппарата и орбиты».

5.         Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2016 г. Распоряжение Правительства РФ от 26.12.2015 № 2724-р.

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Б1 Алгоритм ведения пациента с диабетической ретинопатией

Б.2 Алгоритм ведения пациента с диабетическим макулярным отеком

Приложение В. Информация для пациентов

При наличии сахарного диабета без признаков диабетической ретинопатии пациент должен проходить офтальмологический осмотр (включающий осмотр глазного дна с расширением зрачка) 1 раз в год. При выявлении признаков непролиферативной диабетической ретинопатии осмотр у офтальмолога должен проводиться в раз в полгода. У пациентов с препролиферативной и пролиферативной диабетической ретинопатией частота визитов к врачу определяется индивидуально в зависимости от проведенных лечебных мероприятий и стабилизации клинических проявлений.